این مقاله مروری به بررسی جدیدترین پیشرفت‌ها در زمینه چسب‌های مولکولی تخریب‌کننده (Molecular Glue Degraders, MGDs) می‌پردازد و مواردی از جمله کشف MGDs، محدوده اهداف دارویی، کاندیداهای بالینی، مدل‌سازی محاسباتی و فضای فیزیکوشیمیایی آن‌ها را مورد توجه قرار می‌دهد.
@irbioinformatics

Advances in molecular glues: exploring chemical space and design principles for targeted protein degradation
https://news.1rj.ru/str/IRBioinformatics/1166

معرفی ROBERT
ROBERT: Bridging the Gap Between Machine Learning and Chemistry
علاوه بر پاسخگویی به نیازهای فناوری، ادغام یادگیری ماشین (ML) در جوامع انسانی به پایداری نیز کمک کرده است، از طریق پذیرش پروتکل‌های دیجیتالی‌شده. با وجود این مزایا و ابزارهای در دسترس فراوان، فاصله‌ی زیادی در پیاده‌سازی ML وجود دارد که مانع از به‌کارگیری گسترده پروتکل‌های آن در جوامع شیمی محاسباتی و تجربی شده است. در این پژوهش، ابزار ROBERT معرفی شده است، نرم‌افزاری که به دقت برای دسترسی بیشتر شیمیدانان با هر سطح مهارت برنامه‌نویسی به ML طراحی شده است و در عین حال نتایجی هم‌تراز با متخصصان این حوزه ارائه می‌دهد

#اخبار‎_دارویی
📌 در اوایل اکتبر ۲۰۲۴، یک تیم پژوهشی داروی جدیدی را برای درمان سل (TB) شناسایی کرد؛ گامی حیاتی در مقابله با این بیماری، به‌ویژه انواع مقاوم به دارو.

📌 این مطالعه که توسط انجمن میکروب‌شناسی آمریکا منتشر شده، بر هدف قرار دادن یک مسیر مولکولی خاص در مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، باکتری مسئول سل، تمرکز دارد.

📌 مهار این مسیر می‌تواند مقاومت باکتریایی را کاهش داده و یک رویکرد درمانی جدیدی ارائه دهد که شاید بتواند در برابر گونه‌های مقاوم به درمان‌های متداول نیز مؤثر باشد.

📌 این کشف با توجه به افزایش جهانی موارد سل با مقاومت چند دارویی، که پروتکل‌های درمانی فعلی را به چالش کشیده، بسیار حائز اهمیت است.

📌 یافته‌های حاصل از این پژوهش راه را برای توسعه درمان‌هایی باز می‌کند که می‌توانند نتایج درمانی را بهبود بخشند، نرخ بقای بیماران را افزایش دهند و از گسترش سویه‌های مقاوم جلوگیری کنند.
@irbioinformatics

در سال‌های اخیر، پیشرفت‌های چشمگیر در زیست‌شناسی مولکولی و فناوری‌های ژنومی منجر به رشد چشمگیری در اطلاعات زیستی شده است. هم‌زمان با سیل اطلاعات ژنومی، نیاز به ابزارهایی برای ذخیره‌سازی و مدیریت داده و توسعه نرم‌افزارهایی برای تحلیل، تجسم، مدل‌سازی و پیش‌بینی مجموعه داده‌های بزرگ نیز افزایش یافته است.
@irbioinformatics
رویکردها و کاربردهای بیوانفورماتیک در زیست‌فناوری گیاهی شامل طیف گسترده‌ای از ابزارها و روش‌های محاسباتی برای تحلیل داده‌های زیستی و ژنتیکی گیاهان است. این رویکردها به درک بهتر ژنوم گیاهان، پیش‌بینی عملکرد ژن‌ها، شناسایی ژن‌های مقاوم به بیماری‌ها و افزایش مقاومت گیاهان به تنش‌های محیطی کمک می‌کنند. همچنین، کاربردهای #بیوانفورماتیک در اصلاح نژاد گیاهان، طراحی محصولات کشاورزی با ویژگی‌های مطلوب و بهبود بهره‌وری گیاهان در تولید محصولات کشاورزی پایدار نقش مهمی دارند. برای کسب اطلاعات بیشتر این مقاله را مطالعه کنید
@irbioinformatics

آشنایی با pLDDT score
تهیه و تنظیم: ح. رسولی
آزمون پیش‌بینی‌شده تفاوت فاصله local (pLDDT) یک معیار local برای اعتماد به هر باقی‌مانده (رزیدیو) در یک ساختار پروتئینی است که در نرم افزار آلفافولد از آن استفاده می شود. این مقدار از ۰ تا ۱۰۰ مقیاس‌بندی شده است، به‌طوری‌که امتیازات بالاتر نشان‌دهنده اعتماد بیشتر و معمولاً پیش‌بینی دقیق‌تر هستند.
شاخص pLDDT میزان اطمینان به ساختار محلی پروتئین را اندازه‌گیری می‌کند و تخمین می‌زند که پیش‌بینی تا چه حد با یک ساختار تجربی همخوانی دارد. این معیار بر اساس آزمون تفاوت فاصله محلی Cα (lDDT-Cα) بنا شده است که بدون نیاز به هم‌پوشانی ساختارها، درستی فواصل محلی بین اتم‌های Cα را ارزیابی می‌کند.
بر اساس این معیار، یک pLDDT بالای ۹۰ به‌عنوان بالاترین دقت در نظر گرفته می‌شود، جایی که معمولاً هم زنجیره‌های پشتی و هم زنجیره‌های جانبی با دقت بالا پیش‌بینی می‌شوند. در مقابل، یک pLDDT بالای ۷۰ معمولاً به یک پیش‌بینی صحیح از زنجیره پشتی مربوط می‌شود، در حالی که برخی زنجیره‌های جانبی ممکن است به‌طور نادرست قرار داده شده باشند.
@irbioinformatics

امتیاز pLDDT می‌تواند به طور قابل توجهی در طول زنجیره پروتئینی متغیر باشد. این بدان معنی است که AlphaFold2 ممکن است در مورد ساختار برخی بخش‌های پروتئین بسیار مطمئن باشد، در حالی که در مناطق دیگر اعتماد کمتری داشته باشد. این اطلاعات به کاربران نشان می‌دهد که کدام بخش‌های ساختار پیش‌بینی‌شده ممکن است قابل اعتماد باشند و کدام بخش‌ها احتمالاً از دقت کمتری برخوردارند
@irbioinformatics
اساسا دو دلیل وجود دارد که چرا AlphaFold2 به یک ناحیه از یک پروتئین اعتماد پایین‌تری اختصاص می‌دهد. اول، ممکن است آن ناحیه به طور طبیعی بسیار انعطاف‌پذیر یا ذاتا نامنظم باشد، که در این صورت هیچ ساختار واضحی ندارد-مثل ناحیه coil در ساختمان پروتئین. از این رو، ممکن است ناحیه دارای یک ساختار قابل پیش‌بینی باشد، اما AlphaFold2 اطلاعات کافی برای پیش‌بینی آن با اطمینان ندارد. در هر دو سناریو معمولاً pLDDT پایین‌تر از ۵۰ به وجود می‌آید و هنگامی که الفافولد ساختار پروتئین را پیش بینی می کند این امتیاز برای نواحی که اطمینان پایین تری در پیش بینی ساختار انها وجود دارد گزارش شود.
@irbioinformatics
در پاسخ به اون دوست عزیزی که در رابطه با این امتیاز در پست های قبلی سوال پرسید باید گفت که AlphaFold2 ممکن است در مورد ساختار یک دامین های گلوبولار از یک پروتئین بسیار مطمئن باشد، اما در مورد ساختار لینکرها بین دامین ها اعتماد کمتری داشته باشد. این به این دلیل است که AlphaFold2 اطلاعات بیشتری برای پیش‌بینی ساختار دامین های گلوبولار دارد. این دامین ها معمولاً محافظت‌شده هستند، یعنی در طول زمان تکاملی کمتر تغییر کرده‌اند. در مقابل، اتصال دهنده ها یا لینکرها بیشتر احتمال دارد به طور طبیعی متغیر، کمتر ساختارمند و انعطاف‌پذیر باشند. هیچ راهی برای پیش‌بینی ساختارهای خاص برای چنین نواحی طبیعی نامنظم وجود ندارد، بنابراین AlphaFold2 به پیش‌بینی‌های خود اعتماد پایینی اختصاص می‌دهد.
@irbioinformatics
بیشتر نواحی ذاتا نامنظم (IDRs) یا intrinsically disordered regions همیشه نامنظم هستند. با این حال، برخی از IDRها وجود دارند که پروتئین در شرایط فیزیولوژیک در حالت بدون اتصال ساختار مشخصی ندارد، اما در هنگام تعامل با شریک ماکرومولکولی نیتیو خود، folding ناشی از اتصال را تجربه می‌کند. در این موارد نادر، AlphaFold2 تمایل دارد که حالت تا شده را با امتیازهای pLDDT بالا پیش‌بینی کند.
کپی برداری از این متن بدون ذکر منبع و نام کانال بیوانفورماتیک محققان ایرانی ممنوع می باشد.

یکی از بهترین مثال ها در مورد متنی که در پست های قبلی پیرامون امتیاز pLDDT ارائه شد، مربوطه به ساختار پروتئین عامل آغاز ترجمه 4E-متصل شونده 2 (4E-BP2، شناسه UniProt: Q13542) است. نرم افزار AlphaFold2 ساختار هلیکسی آن را با اطمینان بالا پیش‌بینی می‌کند: در طبیعت، 4E-BP2 تنها در حالت اتصال یافته به شریک ماکرومولکولی خود این چنین کنفورماسیونی را به خود می‌گیرد (شناسه PDB: 3AM7). توجه داشته باشید که ساختار اتصال یافته در مجموعه داده‌های آموزشی AlphaFold2 گنجانده شده است، بنابراین برنامه قبلاً آن را دیده است و از آن برای پیش بینی ساختار این فاکتور ترجمه استفاده می کند.
@irbioinformatics

مروری بر عملکرد نرم افزار الفافولد
تدوین و نگارش: ح. رسولی
دانشجوی دکتری بیوتکنولوژی دانشگاه تربیت مدرس
انتشار با ذکر منبع مجاز است
@irbioinformatics

الفافولد یک پلتفرم محاسباتی مبتنی بر هوش مصنوعی است که در آن کاربران برای پیش‌بینی ساختار سه‌بعدی یک پروتئین تنها نیاز دارند که توالی آمینواسید آن را تأمین کنند. برای تجزیه و تحلیل این اطلاعات، AlphaFold2 از یک هم‌راستایی توالی چندگانه (MSA) که شامل توالی‌های چندین پروتئین مرتبط است، استفاده می‌کند. این نرم‌افزار مجموعه‌ای از نمایش‌های جفتی را ایجاد می‌کند که روابط بین هر جفت باقی‌مانده آمینواسید را مدل‌سازی می‌کند. این نرم‌افزار از MSA برای پیش‌بینی تمام نمایش‌های جفتی و در نتیجه ساختار سه‌بعدی پروتئین استفاده می‌کند.
@irbioinformatics
اگرچه از نظر کاربری که با این پلتفرم محاسباتی کار می کند، تنها ورودی مورد نیاز AlphaFold2 توالی پروتئین‌ها است اما با این حال، AlphaFold2 با ساخت یک هم‌راستایی توالی چندگانه (MSA) -منظور همون بلاست مولتیپل هستش- کار می‌کند که در آن چندین توالی پروتئینی مشابه در کنار یکدیگر قرار می‌گیرند. MSA با جستجو در چندین پایگاه داده توالی پروتئین با توالی ورودی ایجاد می‌شود.

در نتیجه ورودی اصلی برای شبکه عصبی AlphaFold2 در واقع MSA است. AlphaFold2 از MSAها برای مقایسه و تجزیه و تحلیل توالی‌های پروتئین‌های مشابه از ارگانیسم‌های مختلف استفاده می‌کند. این کار شباهت‌ها و تفاوت‌ها را برجسته می‌کند که به درک روابط تکاملی بین پروتئین‌ها کمک می‌کند.
@irbioinformatics
با این حال برای کار با الفافولد نیاز است که کاربران اطلاعات دقیقی پیرامون توپولوژی و کنفورماسیون عمومی پروتئین ها داشته باشند. به عنوان مثال دانستن این نکته که امینواسیدها به چه صورت ممکن است در ساختار یک پروتئین به یکدیگر نیرو وارد کنند تا یک توپولوژی صحیح را ایجاد کنند می تواند به درک ماهیت خروجی های الفافولد کمک شایانی کند.
فرض کنید دو آمینواسید در یک پروتئین در تماس نزدیک باشند، جهش‌ها در یکی از آن‌ها احتمالاً با جهش‌های دیگری از آن‌ها همراه خواهد بود. این امر ساختار پروتئین را حفظ می‌کند و به آن هم‌تکامل یا هم‌تغییر (co-evolution or covariation) گفته می‌شود. برعکس نیز صادق است: اگر دو ناحیه از یک پروتئین به‌طور مستقل در حال تغییر و تکامل باشند، احتمالاً در تماس مستقیم نیستند.
@irbioinformatics

همانطور که بایستی اکنون به ان توجه کنید اساس الفافولد براساس همین مقایسات همردیفی چندگانه است که طی آن یک هم‌راستایی توالی چندگانه (MSA) با کیفیت بالا برای اینکه AlphaFold2 بتواند پیش‌بینی دقیقی از ساختار پروتئین ارائه دهد، ضروری است و در صورتی که این همردیفی چندگانه نباشد اساسا هوش مصنوعی و شبکه های عصبی دخیل در پلتفرم محاسباتی الفافولد نمی توانند به راحتی ساختار سه بعدی یک پروتئین را پیش بینی کنند. یک MSA متنوع و عمیق، با صدها یا هزاران توالی در مقایسات همردیفی، به AlphaFold2 کمک می‌کند تا سیگنال‌های هم‌تکاملی را شناسایی کرده و از آن‌ها برای تعیین ساختار سه‌بعدی پروتئین استفاده کند. برعکس، یک MSA کم عمق- یا به عبارت دیگر یک همراستایی یا همردیفی ناقص و سطحی، با تنها چند ده توالی و تنوع کم بین آن‌ها، شایع‌ترین دلیل برای پیش‌بینی‌های ناموفق، غیرقابل اطمینان و نادقیق AlphaFold2 است که بسیاری از کاربران گاها در خروجی هایی الفافولد می توانند اثر ان را ببینند.
@irbioinformatics
زمانی که AlphaFold ساختار سه‌بعدی یک پروتئین را پیش‌بینی می‌کند، مجموعه‌ای از "نمایش‌های جفتی یا pair representations" ایجاد می‌کند. هر جفت از باقی‌مانده‌های آمینواسید در پروتئین، صرف‌نظر از فاصله آن‌ها، به‌صورت جداگانه نشان داده می‌شوند. این امر به نرم‌افزار اجازه می‌دهد تا روابط هم‌تکاملی بین آن‌ها را بر اساس MSA کدگذاری کند. این اطلاعات در نهایت می‌تواند به‌عنوان موقعیت‌های نسبی رزیدیوهای آمینواسیدی و فاصله‌های بین آن‌ها تفسیر شود.
@irbioinformatics
.ابزار AlphaFold2 از یک شبکه عصبی به نام Evoformer استفاده می‌کند. این شبکه هم MSA و هم نمایش‌های جفتی را تفسیر و به‌روزرسانی می‌کند. جنبه مهم این شبکه، جریان مداوم اطلاعات بین MSA و نمایش‌های جفتی است. این امر امکان استدلال درباره روابط فضایی و تکاملی را فراهم می‌آورد که فرضیه ساختاری را بهبود . می‌بخشد. اگر این الگو در دسترس باشد، AlphaFold2 می‌تواند از ساختارهای پروتئینی ارائه‌شده (به عنوان مثال، ساختارهایی که از آزمایشات اکسپریمنتال به‌دست آمده‌اند) به عنوان الگو استفاده کند. با این حال، اگر اطلاعات کافی از MSA موجود باشد، AlphaFold2 تمایل دارد که از این الگوها چشم‌پوشی کند.
@irbioinformatics

سپس در ادامه ماژول ساختاری AlphaFold2 هم نمایش جفتی به‌روزشده و هم توالی اصلی (که اولین ردیف MSA به‌روزشده است) را از الگوریتم Evoformer می‌گیرد. ماژول ساختاری ابتدا این داده‌ها را به یک ساختار مرکزی یا (backbone) برای ساختار سه‌بعدی تبدیل می‌کند. سپس مدل‌سازی را با قرار دادن زنجیره‌های جانبی آمینواسیدها و بهبود موقعیت آن‌ها تکمیل می‌کند.
@irbioinformatics
سپس AlphaFold2 یک فرآیند تکراری به نام "بازیافت" (recycling) را انجام می‌دهد. این فرآیند شامل بازخورد دادن MSAها -مانند همان کاری که در بر دادن ورق های بازی ورق انجام می دهید- انجام می دهد، نمایش‌های جفتی و ساختار سه‌بعدی به شبکه عصبی است و ساختار سه‌بعدی جدیدی تولید می‌کند. این فرآیند سه بار تکرار می‌شود و به AlphaFold2 اجازه می‌دهد تا دقت ساختار نهایی را بهبود بخشد.در نهایت الفافولد با بدست اوردن یک الگوی خروجی زمینه را برای تعیین کنفورماسیون نهایی توالی اعمال شده به آن فراهم می کند و کاربر می تواند به ساختار فرضی پروتئینی که به نرم افزار داده است تا تعیین ساختار شود دست پیدا می کند. البته بایستی گفت همیشه الفا فولد به صورت موفق عمل نمی کند و در نهایت ممکن یک ساختار سه بعدی متشکل از random coils در اختیار شما قرار دهد که شباهت به ساختار هیچ پروتئینی ندارد و فاقد کنفورماسیون مشخصی است. در نتیجه شما با مراجعه به pLDDT خروجی نرم افزار می توانید تصمیم بگیرید که ایا ساختاری که توسط الفافولد مدل شده است ساختار درستی است یا خیر...