Всем привет! Приятно начинать канал с отличной новости!

Нашу портфельную компанию покупают за 4,9 миллиарда долларов!

Мы познакомились с Alpine Immune Sciences (ALPN) в 2020 году и приняли решение инвестировать в 2021 году, когда компания стоила $10-$12 за акцию. Вчера Vertex Pharmaceuticals объявила о решении купить Alpine по цене $65 за акцию. Около 6х за неполных три года (~90% годовых) – согласитесь, неплохо! Приятно, что в 2021 году мы довольно точно предсказали стоимость в 2024 – наш прогноз справедливой цены был $54,7.

Однако у компании, как всегда, было не всё гладко. Вообще, Alpine специализируется на биспецифических антителах (у нас на Биомолекуле был по ним целый спецпроект [1]) и изначально у них были программы по онкологии и иммунологии. Причем свой первый продукт по системной красной волчанке они лицензировали AbbVie. Онкологический продукт некоторое время оставался ведущим в портфеле, но потом в исследовании умерло два человека, и разработку пришлось остановить. В итоге лидерным стал продукт по IgA-нефропатии –довольно тяжелому почечному синдрому. На фоне остановки исследования и общего падения в биотехе акции компании опускались ниже $6 и мы, честно говоря, уже потеряли надежду. Но затем пошли положительные новости из ранних клинических исследований по нефропатии, акции стали расти и всё закончилось вчера неожиданным, но приятным поглощением.

На Биомолекуле вышла большая статья, которую совместно написали Юрий Тарасов и я. Там не только про генную терапию рака, но и вообще про рак, канцерогенез, линии терапии, иммунное редактирование. Статья довольно сложная и специальная, но что-то может быть полезно и широкому кругу читателей.
Отдельно отмечу замечательные иллюстрации Лены Беловой

Лекарства от ожирения спасают жизни?

Да, показано, что они снижают смертность от сердечно-сосудистых причин на 20%! В США их договорились покрывать страховкой.

Снова поставлен рекорд самого дорогого лекарства в мире! Им стал препарат Lenmeldy компании Orchard Therapeutics

Провал Amylyx

Как многие из нас слишком хорошо знают, биотех в большей степени состоит из провалов, чем из успехов. Недавно всех разочаровали результаты третьей фазы по боковому амиотрофическому склерозу (БАС) компании Amylyx (AMLX) — препарат не достиг ни первичной, ни вторичных конечных точек. Это удар не только для компании, но и для пациентов с БАС, у которых очень мало опций терапии (а по-настоящему эффективных вообще нет).

Препарат представляет собой комбинацию двух известных веществ (я писал о нем в 2022 году), он показал скромную эффективность в фазе 2, но сначала FDA отклонило заявку. Компания проанализировала данные, и под давлением сообщества препарат получил условное одобрение. Цена была установлена в $158 000 долларов. Многие верили в то, что препарат работает и покажет эффективность в фазе 3, но реальность оказалась суровой.

Провал в фазе 3 после некоторого успеха в фазе 2 — дело обычное, но необычно то, что компания сразу объявила о выводе препарата с рынка. Надо отдать менеджменту должное, потому что вообще-то в интересах акционеров – как можно дольше сохранять препарат на рынке, по крайней мере, пока FDA не потребует его убрать. Но если говорить об интересах пациентов, было принято единственно правильное решение с этической точки зрения – нельзя заставлять людей платить за неработающее лекарство и давать им ложную надежду. Amylyx продемонстрировал, что как минимум некоторые биофарм-компании ставят интересы пациентов выше денежных, и это очень хорошо для имиджа биотех-индустрии в целом.

Мы в нашем фонде не инвестируем в реформуляции (хотя бывают и очень удачные кейсы, см. Karuna), и стараемся держаться подальше от нейродегенеративных заболеваний (я разрабатывал препарат по БАС, ничего не получилось), но внимательно следим за сектором и стараемся учиться на чужих ошибках.

Тихий убийца печени (не алкоголь!)

Тут, конечно, большинство подписчиков из моего фб, но вдруг кто пропустил. Ну и пусть будет для полноты.

Я там в конце ошибся, что вакцинация от гепатита В эффективна только у новорожденных. Это не так, она эффективна и у взрослых и рекомендована тем, кто в группе риска.
https://www.youtube.com/watch?v=47BBdL3cNP4

Искусственный интеллект в разработке лекарств — решение всех проблем или пустой хайп?

Недавно СЕО компании Moderna объявил в интервью, что AI через 3-5 лет поможет проникнуть в тайны большинства болезней, а это позволит их лечить. Оставим такие смелые прогнозы на его совести. Лучше обратимся к настоящему: насколько AI сейчас помогает разрабатывать лекарства? Совершил ли он революцию?

AI — несомненно, очень полезный инструмент: он уже с успехом используется для поиска мишеней, создания новых молекулярных структур, а затем — в клинических исследованиях для идентификации пациентов, сбора клинической информации. AlphaFold вообще произвел фурор, предсказав структуры 200 миллионов белков (при том, что в базе реальных структур их около 200 000)! Компания Nvidia заявляет о своих планах доминировать в этой области, предоставляя вычислительные мощности всем готовым платить.

Однако насколько AI способен повысить вероятность успеха разработки лекарств (которая, напомню, составляет менее 10% для лекарства, вошедшего в клинику)? Насколько с помощью AI удастся найти новые классы лекарств? Понять патогенез болезней? Пока успехи довольно скромные. AlphaFold галлюцинирует и не может заменить экспериментальные данные. В области доклинической и тем более клинической разработки и подавно: еще очень долго главным критерием при одобрении лекарства будет успех клинического исследования, и короткого пути тут нет. Многие надеялись, что вероятность успеха удастся повысить до 30-50%. Более реалистичная оценка для ближайшего будущего — процентов на 3-5%, и это уже будет очень хорошо. Правда, чтобы доказать даже такой результат, нужны десятки кейсов одобренных лекарств, созданных с помощью AI. Пока что и до этого далеко: ничего кроме клинических провалов и остановленных программ, такие лекарства не показали. В итоге акции публичных битоех-AI-компании переживают не лучшие времена (см. рисунок в комменте).

В чем причина? Для обучения AI нужны качественные данные. Там, где их много, успех есть: это моделирование молекул, генетика, тексты, телеметрия. В области патофизиологии и фармакологии данных так мало, и они такие «грязные», что сначала требуется много усилий по их сбору. СЕО компании insitro Дафне Коллер хорошо объясняет, что те системы, над которыми мы можем свободно экспериментировать (клетки, животные) должны дать нам информацию о системах, с которыми возможности эксперимента очень ограниченны (пациенты). Ключевой барьер — наличие данных о корреляции двух областей, и пока мощность датасетов измеряется тысячами, AI не может дать большой прибавки. Можно сколько угодно ускорять поиск молекул или оптимизацию антител — это даст прибавку в те самые несколько процентов, но не более.

Возвращаясь к прогнозу Стефана Банселя: мы все были бы счастливы, если он сбудется, но, как говорит та же Коллер, не стоит кормить публику завышенными обещаниями: когда они не выполняются, это наносит вред всей области (как произошло, например, с longevity).

Хочу рассказать об одном важном препарате, одобренном в этом году. Это sotatercept компании Merck&Co, предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии.

Это относительно редкое заболевание, при котором сужается просвет артерий в лёгких, поднимается давление крови в них, что в итоге приводит к фиброзу и гибели лёгочной ткани. Причиной лёгочной артериальной гипертензии считается нарушение баланса между антипролиферативными (угнетающими деление клеток) и пропролиферативными (вызывающими деление клеток) факторами (верхняя панель рисунка). В результате происходит ремоделирование (изменение структуры и геометрии) стенок сосудов, что и приводит к лёгочной гипертензии.

Sotatercept представляет собой химерный белок, состоящий частично из антитела (Fc-домен, отвечающий за длительное нахождение в крови), а частично — из внеклеточного домена рецептора активина ActRIIA (нижняя панель рисунка). Sotatercept показал превосходство над плацебо в плане физических способностей пациентов и ряда других критериев – в частности, он способен удлинить время до госпитализации или смерти. В отличие от других препаратов, которые только расширяют сосуды, и не оказывают долговременного влияния на течения болезни, sotatercept воздействует на непосредственную причину болезни. Он «перехватывает» сигнальные белки, отвечающие за пропролиферативную активность и сдвигает баланс в сторону антипролиферативного действия.
Интересно, что сначала препарат разрабатывался по совсем другим показаниям: остеопорозу, анемиям различного генеза, однако оказалось, что там эффективнее другой препарат, на основе рецептора активина ActRIIВ.

Sotatercept попал к Merck&Co в результате приобретения компании Acceleron за $11 млрд долл. в 2021 году – хороший шаг, учитывая, что у препарата блокбастерное будущее, а Merck&Co нужно избавиться от зависимости от Китруды.

Все блокбастеры на одной картинке. Их всего 140, общий объем продаж в США чуть более $700 млрд. В течение 5 лет более 100 лекарств потеряет патентную защиту и подешевеет. Для бигфармы это потеря примерно $140 млрд продаж. Вот почему бигфарме очень нужны новые продукты - это один из факторов, двигающих вперед всю индустрию лекарственных разработок.

Имидж фармы: цены и доступность лекарств

Питер Колчински из RA Capital написал прекрасный текст о том, как необходимо улучшать имидж биотеха и фармы в глазах публики, чтобы у той не возникало желания поддерживать инициативы по снижению цен на новые лекарства (в США). То, что он говорит, относится в первую очередь к США – американские налогоплательщики в основном и спонсируют разработки новых лекарств, путем выплат страховых премий.

Вкратце перескажу его тезисы здесь:
- высокая цена на новые лекарства – это не навсегда, а до падения патента, в отличие от госпиталей и услуг, которые бесконечно дорожают. Причем даже эти высокие цены оправданны: как правило, они позволяют как раз сэкономить на госпитализации и услугах. Кстати, затраты на лекарства в США составляют 9,1% от расходов на здравоохранение (см. рисунок в комментах), и только часть из них – это новые лекарства.
- высокая цена делает этот рискованный сектор привлекательным для венчурных инвесторов. Если за высокий риск не удастся получить высокое вознаграждение – кто захочет так рисковать? Ограничение цен просто замедлит разработку новых лекарств – в результате пострадают все.
- что нужно ограничивать или совсем отменять – так это выплаты из кармана больных. Человек и так всю жизнь платил страховую премию, так зачем же еще выкладывать, когда ты заболел? Чтобы иметь skin in the game? Неужели кто-то будет прикидываться диабетиком, чтобы получать бесплатные инъекции инсулина? Или имитировать рак, чтобы получить химиотерапию? Но это не проблема фармкомпаний, это проблема системы страхования и ее непрозрачности. Наоборот, фармкомпании помогают пациентам получить лекарства по страховке, и если что, то и бесплатно раздают. Там тоже люди работают.
- фарминдустрия рекламирует лекарства, но почти не рекламирует себя. А если рассказывает – то только об успехах, и люди плохо представляют себе, как сложно разработать лекарство и как велик риск провала. Я попробовал это исправить в своей записи об Amylyx.

Распространенная критика фармы:
- государство уже сделало немалый вклад в разработку многих препаратов, поддерживая фундаментальные исследования или с помощью различных фондов. Так почему же налогоплательщики должны снова оплачивать лекарство в случае успеха? Что сказать, так устроен капитализм, и я не буду тут защищать сложившуюся систему. Возможно, в ней есть какая-то несправедливость. Но, во-первых, государство получает свою долю в случае успеха (эта доля невелика, потому что денежный вклад, как правило, невелик). Во-вторых, если бы не ожидания будущих продаж, компаниям бы не удалось найти сотни миллионов инвестиций для новой разработки, и она бы так и осталась на раннем этапе.
- директора в фарме получают десятки миллионов долларов в год, какого черта? Я задал этот вопрос Питеру в Х, расскажу, если он ответит. Мой ответ такой: за такую ответственную и рискованную работу вознаграждение должно быть большим. Футболисты, или звезды кино, или айтишные директора получают не меньше, а тут люди буквально спасают миллионы жизней.
- фарма тратит всего лишь около 20% на R&D, остальное – это прибыль. Да и то скорее всего завышенная цифра, настоящие цифры они скрывают. Теории заговора комментировать не буду, но фарма практически не более прибыльна, чем остальные высокотехнологичные секторы. 20% – это среднее, а некоторые компании тратят и 25%, и 50% (Merck&Co). 20% – это вполне на уровне другого хайтека.
- почему цена лекарств на рынке настолько выше себестоимости? Скажем, Трикафта, на примере которой Питер рассматривает вопрос цены и доступности, стоит $300 000 в год, а ее себестоимость, по оценкам, около $6000. Даже если учесть все затраты на R&D, не должна ли маржинальность быть поскромнее? Возможно, но, опять же – упадет привлекательность разработки для инвесторов.

Кстати, мало кто в курсе, что фармкомпании в качестве гуманитарной миссии участвуют в разработке и распространении лекарств для беднейших стран. Скажем, GSK – давно лидер рейтинга Access to Medicine Foundation, который оценивает, насколько компании посвящают силы такой разработке. А Питер упоминает Merck&Co, который решил искоренить в Африке речную слепоту с помощью своего ивермектина. Оказалось, что недостаточно просто привезти лекарство в Африку, потому что там нет логистики и сотрудников, способных доставить препарат до нуждающихся. В итоге Мерк в сотрудничестве с ВОЗ занимается этим сам: строит логистику и т. д.

Я не хочу тут сказать, что вся фарма белая и пушистая, и не буду оправдывать злоупотребления и преступления, которые, к сожалению, нередки – ведь в фарме работают люди. Но они как минимум не хуже людей в среднем, а на мой взгляд – так и лучше, потому что фарма – не самый прямой и простой способ разбогатеть, и туда людей привлекает что-то кроме жажды наживы.

Две хорошие картинки о том, как постепенно инновации внедряются в практику. Сначала происходит одобрение одного-двух продуктов, потом длительная пауза, и потом постепенно на рынок выходят всё новые лекарства. Еще лучше этого видно на примере моноклональных антител, см. в комменте

А вот как раз таблица к вчерашней статье на Мeдyзe о клеточной терапии