Генное редактирование 🧬

Инвестбанк William Blair выпустил отличную диаграмму, показывающую (почти) все компании генного редактирования. Большинство из тех, что в клинике, мы хорошо знаем, и даже уже успели на них заработать. 💸

Конечно, всё внимание приковано к Casgevy, как единственному одобренному препарату (писал про него в последних новостях) — по показаниям бета-талассемия и серповидно-клеточная анемия. Конечно, по таким показаниям труднее продавать лекарство, потому что хоть какое-то лечение есть, в отличие от спинальной мышечной атрофии 8 лет назад. Однако у CRISPR/Vertex вроде получается: в США первые 20 пациентов сдали материал для получения лекарства.

В Великобритании NICE, который занимается оценкой фармакоэкономики лекарств, отказал Casgevy в оплате по показанию серповидно-клеточной анемии, однако одобрил по показанию бета-талассемии. Оплачиваться будет лечение пациентов, которым показана трансплантация стволовых клеток костного мозга, но нет подходящего донора. Таких в Великобритании около 460 человек, стоимость терапии составит $2 млн. Всего в США и Европе насчитывается 35 000 подходящих пациентов.

Забавно, что компания CRISPR на вершине хайпа три года назад стоила в три раза дороже ($12B), чем сейчас, когда у нее уже есть одобренный препарат. Инвестиционная возможность? Может быть... 🤷‍♂️

Неслыханные генные новости, новые показания GLP-1, непокорный Альцгеймер, сонное апноэ и пр.

Сентябрь на носу, и вот наконец-то новости за первое полугодие! 📜
Как вам каламбур про неслыханные новости генной терапии слуха? Сам придумал!

Некоторые истории были в канале, но тут всё в одном месте и гораздо больше. Читайте и комментируйте!

https://biomolecula.ru/articles/biofarma-v-pervom-polugodii-2024-neslykhannye-gennye-novosti-novye-pokazaniia-glp-1-nepokornyi-altsgeimer

🌪Воронка проектов

Продолжу рассказывать об оценке проектов биотех-венчурным фондом. Начинается все с воронки: где мы берем проекты? Самые лучшие приходят от других венчурных фондов — часто это эксклюзивные возможности, которые больше нигде не рекламируются. Следующий источник — закрытые конференции, куда вход только по приглашениям. Там можно найти очень хорошие компании с крутыми соинвесторами. Далее — открытые конференции, такие как BIO&CEO или Sachs Forum. Тут приходится поработать перед конференцией, чтобы из сотен компаний выбрать пару десятков, подходящих по фокусу (о нем в следующем посте). Наконец, много компаний нам присылают консультанты или они пишут сами. Качество их, конечно, ниже, но мы смотрим на всё, что в фокусе — бывает, и попадается что-то приличное, а кроме того, важно быть в курсе того, что нового разрабатывают в области.

Так к нам на вход попадает около 1000 проектов в год. Процентов 80 отклоняется на стадии просмотра презентации, потому что становится понятно, что, скажем, полученные данные недостаточно сильны (о причинах отклонения тоже будет отдельный пост). То есть примерно 200 в год идет в более глубокое рассмотрение, с подписанием CDA и вопросами разработчику. Если на этой стадии компанию не получилось отклонить, то мы ныряем в data room и анализируем первичные документы — это примерно 50 компаний в год. Ну и совсем глубокая стадия due diligence, до которой доходит десяток компаний в год — это опросы KOLs, иногда выезд на место и личная встреча с персоналом и документацией. В итоге — 2-5 компаний в год доходят до инвестиции 🤑.

Финансирование биомед-стартапа

Поскольку в комментах возникают вопросы, как вообще существуют и финансируются стартапы, разрабатывающие лекарства, покажу картинку, которую мы нарисовали много лет назад. В комментах еще пара картинок.

Существование стартапа — это обмен денег на риски. Причем в области биофармы риски носят ступенчатый характер, как показывает синяя линяя на картинке. Риски не обнуляются даже с выходом лекарства на рынок: коммерциализация частенько проваливается.

Однако инвестору, даже ранней стадии, не обязательно ждать 10-12 лет, пока лекарство выйдет на рынок: обычный выход — IPO или M&A, которые вполне могут произойти и через 3-5 лет, а иногда и через год после инвестиции.

Дал комментарий Фарме ФМ про российские дженерики

В России регистрируют все больше дженериков, а за 2024 год доля их клинических испытаний в России превысила 60% от общего количества, написал 6 сентября «Коммерсант». Вроде бы здорово: импортозамещение полным ходом. Но Илья Ясный, руководитель научной экспертизы фонда LanceBio Ventures, считает, что для российского рынка это прямая угроза ухода некоторых зарубежных фармкомпаний, снижения качества дженериков и развития черного рынка. Читайте его колонку для Фарма FM.

🔹С принудительным лицензированием не все так просто. Хотя действовать этот механизм должен только тогда, когда есть угроза дефицита препарата, который Минздрав стыдливо называет дефектурой, здесь у государства развязаны руки: объявить дефектуру можно на любой препарат. И даже на тот, что прекрасно поставляется на российский рынок — видимо, на всякий случай, например, противоопухолевый препарат ниволумаб (торговое название — «Опдиво»).

🔹Сейчас фармкомпании отстаивают права на свои препараты в судах. Возросшее количество дел связано с тем, что российские производители начали регистрировать препараты, на которые не истекли патенты. Западные компании прекрасно их поставляют и прямо говорят, что они не собираются прекращать их поставлять, они будут исполнять все обязательства, участвовать в государственных тендерах. Тем не менее ряд российских компаний занимается пиратством.

🔹По сути, западные компании все время находятся под дамокловым мечом: в любой момент их могут прогнать, и российские пациенты не лишатся при этом лекарств. Угроза того, что мы в России вообще останемся без зарубежных лекарств, существует, и она растет.

🔹Для российских пациентов это минус. Они уже остались без новых лекарств, которые были одобрены в последние 3 года на Западе, а у нас они не могут быть одобрены, потому что для этого нужно провести клинические исследования в России по российским законам. Кроме того, ситуация отсутствия конкуренции, мировой изоляции не стимулирует область развиваться и улучшать качество…

Читать дальше

✍️Интервью с "Петроваксом"

Биомолекула взяла интервью у президента и двух сотрудников компании "Петровакс", снабдив его своими комментариями (которые я в основном и писал). Интересно, что с Николаем Голубом и Андреем Болдыревым мы в прошлом работали в Inbio Ventures — так назывался наш первый фонд, из которого мы инвестировали в 11 американских компаний (8 вышло на NASDAQ с нашим участием).

Затем я с коллегами несколько лет назад консультировал "Петровакс" по вопросам R&D, так что интересно было узнать, где компания сейчас и какие планы на будущее.

💪 Pfizer врывается в мир контроля над весом!

...но с другой стороны. В то время как вся фарма занята снижением веса, Pfizer успешно протестировал лекарство для его повышения. Это большая проблема, особенно у онкологических больных, которые, несмотря ни на какое питание не могут набрать достаточный вес (такое состояние называется кахексия). Одобренных лекарств от кахексии не существует.

Pfizer разработал антитело ponsegromab против фактора GDF-15, который связывается с рецептором GFRAIL в мозге и модулирует потерю веса, анорексию и кахексию.

Пациенты на высшей дозе препарата набрали на 5,6% веса через 12 недель, в то время как в плацебо-группе вес снизился. Отмечена хорошая переносимость лекарства.

🌬Супер-новость: первый успех в идиопатическом фиброзе легких за десятилетие

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – редкое неизлечимое заболевание легких с высокой летальностью. Идиопатическим он называется потому, что неясно, почему он начинается – известно только, что факторами риска являются курение и возраст. При этой болезни ткань легких постепенно заменяется фиброзной (соединительной) тканью, то есть, попросту говоря, шрамами. Внешние симптомы – затрудненность дыхания и кашель, затем добавляется повышенная утомляемость, боль в суставах, потеря веса. В среднем пациенты умирают через 3-5 лет после постановки диагноза.

Смертность позволяет снизить пересадка легких, однако это очень дорогая и труднодоступная процедура со своими осложнениями. Хотя за последние десять лет на рынок вышло два препарата, снижающие смертность – нинтеданиб и пирфенидон – они помогают не всем и вызывают неприятные нежелательные явления, в первую очередь, со стороны ЖКТ. В итоге многие пациенты отказываются от их постоянного приема. Поэтому для лечения ИЛФ требуются новые средства – и на прошлой неделе был объявлен результат большого исследования фазы 3 для препарата nerandomilast компании Boehringer Ingelheim.

Препарат показал статистически значимое преимущество над плацебо по первичной конечной точке – изменению форсированной жизненной емкости легких (FVC) через 52 недели. В начале 2025 компания обещает опубликовать полные данные, тогда мы узнаем, насколько преимущество оказалось клинически значимым. Данные фазы 2 на протяжении 12 недель были вполне убедительными (см. рис.).

Препарат представляет собой низкомолекулярный ингибитор фосфодиэстеразы 4B (PDE4B), фермента, который опосредует фиброз и воспаление и преимущественно экспрессируется в легких.
🌬

Дал интервью Виктору на английском. Было интересно пообщаться, спасибо!

Илья Ясный из Lancebio VC уделил мне 1,5 часа интервью про биотех индустрию (Youtube + его ТГ канал):

Про Илью и его инвесторский путь
- Химик, рисечил в стартапе нобелевского лауреата, потом открыл для себя мир фарма VC, десятки сделок. Но были и девайсы: TransMedics - возить легкие/сердце/печень для пересадки НЕ ЗАМОРАЖИВАЯ, свои private jets по USA
- Сейчас они как хедж-фонд - в публичные компании (в биотехе IPO рано, по оценке в сотни млн $), несколько лет срок инвестиций + консультируют по сделкам в стартапы

А есть условный Elon Musk в фарме?
- Noubar Afeyan с его Flagship Pioneering - 25 лет инкубируют биотехи, 100 компаний, в тч CRISPR или нашумевшая Moderna
- В отл. от инжиниринга (научного риска нет) типа SpaceX итп в фарме можно только собирать портфель проектов, а не какую-то одну тему масштабировать

Продление жизни
- Нет не только теорий, да даже и просто маркеров старения. И маркеры же лет 10-20 проверять надо.. Bryan Johnson опирается на эпигенетику/метилирование, но это потом могут и опровергнуть
- Когда что-то теоретическое нащупают - эффект будет не моментальный. Так, в онкологии теорию рожали в 1970-90ые, и в 2000ые выстрелило много лекарств от рака
- В сфере немало самообмана от слишком истовой веры. В фарме тоже, поэтому нередко клинические испытания при переходе от сотен или тыс пациентов к массовым испытаниям фэйлят (!) - т.е. когда уже РЕАЛЬНО рандомно/вслепую и подбор пациентов, и ВРАЧЕЙ (тоже влияет!!)

Бигфарма vs. стартапы
- Раньше корпорации все IP (intellectual property) сами делали, а сейчас а-ля половину делают стартапы. Причем у бигфармы теперь и у самих куча своих VC фондов и они сами рано партнерятся со стартапами как миноритарии, а потом дорого поглощают выстрелившие блокбастеры
- Фарме надо постоянно ваять себе pipeliine, тк после истечения патентов (20 лет с момента подачи, т.е. 10 лет с момента старта продаж) конкуренты могут клепать дженерики

Eroom’s law (слово из закона moorE задом наперед)
- Цена создания новых препаратов экспоненциально росла с 1950ых, но в 2010ые вроде стабилизировалась. Связано со сложностью объекта биологии, все низковисящие яблоки посрывали, и теперь сложные болезни..
- FDA, на самом деле, в целом оч открыты к прогрессу, вопреки интерпретации медиа

AI
- Это лет через 5-10 будет частью software stack всей фармы, но не самодостаточной
- Вопрос не в возможно ли вообще создать с AI лекарства, а сможет ли этот объем превосходить людей: в ходе создания лекарств оч много решений людьми - начиная от какие цели выбрать до какие молекулы дизайнить и до как клинические испытания проводить
- AlphaFold от Deepmind (предсказывать 3d структуру белков) - гигантский прорыв, но все остальные части биотех инфраструктуры тоже должны подтянуться. И, кстати, геном пока коряво редактируют, это еще развивать и развивать

Точки роста
- Нарастить на порядки объемы данных (e.g. клинические испытания - это жалкие десятки тыс datapoints - ниачем) + научиться их чистить (сейчас доступные данные нереально грязные, а в AI же "garbage in, garbage out")
- Связь всех данных между собой: между доменами, начиная от клинических испытаний и до клеток (про мозг, кстати, ничего не знаем, Альцгеймер-Паркинсон) / протеомики итд итп и до материаловедения
- Учиться ремонтировать отдельные клетки, а то нанороботы Курцвейла уже лет 25 все мечты

Прочее
- Понял, что предикторы плохих проектов: overpromise вместе с underdelivery
- Theranos в ответ на уточняющие вопросы просто выходили из коммуникации “вы не понимаете”, так что биотех VC их пропустили. Биотех VC скипают стартапы даже если у них просто есть несоответствия между данными..
- Ozempic, конечно, агонь, но круче если бы сделали таблетку/генную терапию, чтобы мышечная масса не падала (и в идеале разовая: сделал и забыл =)

Следить за трендами + погрузиться
- Блоги InThePipeline, LifeSci VC
- Подкасты Biotech Hangout, BiotechTV, Biocentury
- Курсы Healthcare marketplace, Design & interpretation of clinical trials, Systems thinking in public health
- Книги top100 про biotech (НЕ учебники)
- Посты Ильи на Биомолекуле

Лекарство от шизофрении нового класса — впервые за 70 лет

На прошлой неделе FDA одобрило новый препарат от шизофрении компании BristolMyersSquibb (BMS) — Cobenfy (xanomeline-trospium, KarXT).

Большинство применяемых сейчас антипсихотиков были разработаны до 2010-х годов и эксплуатируют ограниченное число механизмов в мозге (в основном действуя либо через серотониновые, либо через дофаминовые рецепторы) — то есть лекарств с новым механизмом не появлялось уже лет семьдесят. А новые лекарства нужны — далеко не всем подходят существующие. Учитывая то, какая шизофрения загадочная болезнь, человечество пока не умеет разрабатывать лекарства от нее полностью рациональным путем (когда изучают молекулярный механизм болезни и, понимая его, делают молекулу), поэтому лекарства разрабатываются по большей части методом проб и ошибок. В данном случае, судя по всему, и разработчикам, и пациентам повезло.

Новый препарат — комбинация двух действующих веществ, которые, правда, тоже далеко не из новых, но идея их сочетания оригинальна и весьма остроумна. Первое вещество, ксаномелин (агонист мускариновых рецепторов), было открыто в начале 1990-х, исследовалось по шизофрении и болезни Альцгеймера, однако использования в клинике не нашло по причине токсичности — препарат оказывает антипсихотическое действие, но распределяется по всему организму, действует на мускариновые рецепторы в ЖКТ и вызывает нежелательные явления: тошноту, рвоту, диарею, запоры. Поэтому ученые стали искать другое вещество, которое бы «отменило» эффекты ксаномелина на периферии, но не влияло бы на его действие в ЦНС. И вот удача! Такое вещество нашлось — препарат троспиум, который был запатентован аж в 1966 году и с тех пор использовался для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Троспиум — антагонист мускариновых рецепторов, который при этом не проникает в ЦНС. Он связывается с рецепторами, на которые воздействует ксаномелин, везде, кроме мозга (см. рисунок).


Механизм действия позволил добиться успеха в трех фазах 3 (что бывает далеко не всегда): нежелательные явления хотя и присутствовали, но были достаточно легкими — из экспериментальной группы выбыло не больше пациентов, чем из группы плацебо. Причем отсутствовали типичные для других антипсихотиков явления, такие как сонливость, набор веса, моторные нарушения. Эффективность также оказалась на высоте: препарат обогнал плацебо на 9,6 пунктов по шкале симптомов шизофрении. Другие конечные точки тоже достоверно улучшились по сравнению с плацебо. Хотя разные исследования сравнивать нельзя, с осторожностью можно сказать, что это не хуже, чем у препаратов на рынке.

Препарат разработала компания Karuna, которая взяла лежавший много лет на полке ксаномелин, выбрала среди более чем 7000 кандидатов троспиум и провела необходимые клинические исследования. Компания вышла на IPO в 2019 году (торговалась в районе $500M), после публикации данных фазы 3 выросла до $9B, а в конце 2023 года была куплена BMS за $14B. 28x за 3,5 года, неплохо, да?

🗣А со мной тут опять интервью записали! Да что ж такое))

И не три часа, как у некоторых, а всего 1:12.

https://www.youtube.com/watch?v=aTUSgI-165A

Что было и что будет с биотехом?🤔

Мы тут прогнозами не занимаемся, но можно посмотреть на историческую перспективу в аналогичных ситуациях. Биотех – безусловно, индустрия, зависящая от ставок и макроэкономических циклов. Однако анализ показывает, что эти циклы не совпадают с циклами других акций. За историю наблюдений с 1995 года было пять снижений ставок. Каждый раз биотех после этого обгонял S&P500, причем через 12 и 18 месяцев эта разница в среднем превосходила 20 и 40%, соответственно! Причем эта разница создавалась в основном за счет небольших компаний [данные инвестбанка LifeSci Capital].

Кроме того, за период наблюдения с 2008 года биотех рос после президентских выборов (см. рисунок), в среднем также обгоняя S&P500. 📈

А наш портфель в периоды роста всегда обгонял биотех-индексы 😉

Учитывая то, насколько биотех сейчас недооценен, возможности для инвестирования открываются очень хорошие, обращайтесь!📲

🏅Нобелевская премия по медицине — что за микро-РНК?!

Читайте в материале Биомолекулы про вульву червей!
https://biomolecula.ru/articles/mikrornk-s-ogromnym-vliianiem-za-chto-vruchili-nobelevskuiu-premiiu-po-meditsine-2024

А можно ли инвестировать в компании, разрабатывающие микро-РНК терапии? Да, на NASDAQ такие есть (Taysha, Neurogene), но ещё более интересные возможности встречаются среди частных компаний.

Первая реакция на Нобеля по химии

Снова интервью!✍️

Поговорили с Артуром Исаевым, предпринимателем и венчурным инвестором, о болезни Альцгеймера, перспективах ее лечения и об инвестировании в компании, которые разрабатывают такие лекарства.

✔️Какие из препаратов разрабатывают публичные компании?
✔️Как поступить, если есть желание инвестировать в такие разработки?
✔️Можно ли на этом заработать?
✔️Какая экспертиза нужна, чтобы принять правильное решение?
✔️Возможна ли профилактика этого тяжелого заболевания.

Посмотреть интервью можно по ссылке:
https://www.youtube.com/watch?v=Q_FTXsavfzc

Просили писать о CAR-T — пишу! 🦠

Недавняя новость: клеточный продукт Carvykti компаний J&J и китайской Legend впервые показал преимущество по выживаемости перед стандартной терапией во второй линии множественной миеломы. Это CAR-T против белка ВСМА на поверхности миеломных бластов снизило риск смерти на 45% на протяжении трехлетнего периода наблюдения (рис. 1). У пациентов на Carvykti также улучшилось качество жизни, включая боль, по сравнению с контрольной группой. Впрочем, терапия довольно токсична: инфекции, цитокиновый шторм, нейротоксичность — расплата за высокую эффективность. Компании ведут исследования и на первой линии множественной миеломы.

Велось много разговор о том, что биспецифические антитела будут теснить CAR-T из занятых ими ниш. У биспецификов очевидные преимущества: стоимость и относительная простота производства. Однако пока, как показал недавний анализ (рис. 2), CAR-T коммерчески более успешны: их суммарные продажи составили $10,2B, тогда как биспецификов — $2,6B.

Впрочем, биспецифическое антитело компаний Akeso (Китай) и Summit наделало шуму на конференции ESMO: ему удалось снизить риск прогрессирования или смерти на первой линии рака легко по сравнению с самой Китрудой (пембролизумаб) аж на 49%! Этот потрясающий результат может впервые за много лет поменять парадигму лечения PD-L1-положительного рака легкого. Там много интересных деталей, которые я оставлю до следующего поста.

Ведутся дебаты и о том, что будет эффективнее и безопаснее при аутоиммунных заболеваниях: биспецифики или CAR-T? Данных пока мало, но тут ситуация может быть не такой, как в онкологии: при хроническом применении годами риски должны быть минимальны, и то, что годится для пациентов с тяжелым раком, не годится для псориаза, например. Плюсом тут может стать управляемость терапии: если клетки, например, переродятся в злокачественные, то человека придется лечить еще и от лейкемии, а с биспецификами такого не будет.