Астрология не работает
(Часть 2, выводы)

Мне стыдно, что я полез в эту тему, чтобы обосновать, что астрология не работает. Астрология неверна в самом своём корне и была создана из-за того, что момент зачатия уловить нельзя, а момент рождения очень легко. Насколько же несостоятельна сама идея, что в момент рождения что-то далёкое в космосе способно повлиять на ребёнка? Роддом оказывает гораздо большее притяжение, чем Юпитер и Марс. Так почему их мы учитываем, а роддом нет?

Если на тебя сработала астрология, то скорее всего это значит, что произошла или случайность, или очередное когнитивное искажение. Это стоит разбора в отдельной заметке, но если кратко, то верующие в астрологию гораздо чаще принимают случайности за закономерности, обладают более низким айку и более высокими показателями нарциссизма, при этом их в разы легче обдурить, если дать им описание личности, подходящее под ~90% людей и сказать, что это конкретно их описание — и они поверят.

Пример такого описания: «Ты порой нуждаешься, чтобы люди любили тебя или восхищались тобой. Ты довольно самокритичный. У тебя есть много скрытых возможностей, которые ты так и не использовал. Хотя у тебя есть некоторые слабости, ты способен их устранить. Временами тебя охватывают сильные сомнения, принял ты правильное решение или нет. Ты понял, что быть слишком откровенной с другими людьми — не слишком мудро. Иногда ты экстраверт, приветливый и общительный. Иногда же — интроверт, осторожный и сдержанный».

Казалось бы, это размытое описание. Но в этом ВСЯ астрология. Она даёт исключительно размытые характеристики, которые могут быть так или иначе применены к любому человеку в зависимости от ситуации.

Люди ходят к астрологам и уверены, что те им помогают в жизни. Но на деле работают самосбывающиеся пророчества и подобная хрень, из-за которой человек не понимает, что он сам старается подстроить реальность под слова астролога, а любые отклонения от неё он полностью игнорирует.

Считаю, что изложенные выше исследования и размышления исчерпывающие. Если после всего этого человек продолжает верить в астрологию — мои соболезнования.

Вот и думай головой 😃

Дневник Mr. 🐬

Отдельно сообщаю, что скоро у меня будет день рождения! Свои вопросы и пожелания вы можете уже сейчас отправить:
1)
2204310708944072 Яндекс

2204240206478382 Озон

2203830309321694 Мтс/Экзи-банк

Бор — лучшая гормональная добавка?

1) Влияет на тестостерон и эстрадиол — здесь тема достаточно сложная, но у женщин в менопаузе добавление бора приводило к 2х росту эстрадиола и тестостерона — недурно (1). В случае мужчин же было заявлено, что 4-недельный курс бора приводил тоже к росту эстрадиола (2), однако в другом исследовании уже заявили, что эстрадиол, наоборот, упал на 40% вместе с ростом свободного тестостерона на 20% (3).

2) Бешеные рост и поддержание костей — в научном мире ПОЧЕМУ-ТО больше всего любят именно это свойство бора. Серьёзно, каждая вторая статья про то, как он изучается при проблемах с костями. Так, добавление бора в рацион женщин приводило к тому, что кальций вымывался на 44% меньше (4). Бор в принципе очень важен в остеогенезе: дефицит его крайне отрицательно сказывается на развитие и регенерацию костей (5). Обусловлено это тем, что бор влияет на выработку и активность стероидных гормонов => происходят чудеса, и магний с кальцием гораздо неохотнее выходят из организма (4, 6). Тем не менее, если копнуть глубже, то можно обнаружить, что бор воздействует на остеогенез вследствие индуцирования минерализации остеобластов, регуляции экспрессии генов, связанных с минерализацией тканей и действием ключевых гормонов (17β-эстрадиол [E2], тестостерон и D) (7).

3) Регенерация ран — использование 3%-ного раствора борной кислоты на глубокие раны сократил время пребывания в реанимации на две трети (я серьёзно) (8). Подобных кейсов достаточно много, и в научном мире его факт ускорения регенерации ран считается уже доказанным. Если же копать глубже, то всё обусловлено его воздействием на ферменты в фибробластах: эластазу, трипсиноподобные ферменты, коллагеназу и щелочную фосфатазу (9).

4) Профилактика и лечение дефицита витамина D — бор повышает уровень 25-гидроксивитамина D 3 в сыворотке животных (10, 11), что наблюдалось и у людей (12, 13). В открытом пилотном исследовании чувакам с октября по январь давали чисто попить бора — и в итоге 25(OH)D3 не упал, а значительно повысился — на 20% (14, 15). Почему так происходит? Объяснять крайне муторно и долго, это потребует ссылок ещё примерно на 10 источников, поэтому коротко: увеличивает период полураспада E2 (эстрадиола) и D. Также существенно увеличивает усвояемость магния и кальция.

5) Мощный противовоспалительный эффект — ряд работ продемонстрировал, что бор снижает лвл воспалительных биомаркеров (16, 17, 18). Собственно, в недавнем исследовании на 8 мужиках-добровольцах обнаружили, что приём бора в 10мг/сут снижал TNF-α на 20%, hs-CRP на 50%, IL-6 тоже почти вдвое. Буковы эльфийские объяснять тут не буду. Это маркеры воспаления, на которые чаще всего ориентируются. И, например, повышенный уровень hs-CRP связан с повышенным риском рака молочной железы (19), ожирения и метаболического синдрома (20), атеросклероза, инсулинорезистентности и СД 2 и блаблабла (21, 22).

6) Профилактика и лечение артрита — с помощью бора лечат остеоартрит (23), а малое содержание бора в регионах ассоциируется с 20-70% риском артрита, большое — с 0-10% (24). Честно говоря, копать тут дальше не особо хочется, всё и так очевидно + п.5

7) Защита от окислительного стресса — когда бедных животинок травили малатионом (агент, вызывающий бешеный окислительный стресс), то именно бор обращал вспять окислительный стресс, перекисное окисление липидов и подавление активности антиоксидантных ферментов (25)

8) Разгон мозга — дефицит бора приводит к снижению электрической активности мозга. У людей недостаток бора (<0,3 мг/сут) приводил к ухудшению показателей скорости и ловкости движений, внимания и кратковременной памяти. (26).

9) Защита от тяжёлых металлов — бор прекрасно снижает все генотоксические эффекты, вызванные наличием тяжёлых металлов в крови человека. Подробнее тут: (27)

10) Противораковые свойства — бор служит как прекрасной профилактикой многих видов рака, так и поддерживающей терапией для них. Тут, опять-таки, долго и лениво объяснять, потому что для понимания нужны хоть какие-то познания в биологии, но ссылки выдаю: (28, 29, 30, 31, 32)

Дозировка: 3-6мг/сут

Дневник Mr. 🐬

Ну и да, я не смог уместить всю информацию из-за ограничений телеграма. Бор — металлоид, который обнаружен у нас в организме, и мы до конца не представляем, что же именно он делает и каково его предназначение. Однако всё обилие полезных плюшек выше + абсолютнейшая безопасность очень сильно радуют и позволяют пить без каких-либо трабблов.

Стевия — лучший сахарозаменитель?
(ЧАСТЬ 1/4)

Стевия — натуральный сахарозаменитель (в 250-300 раз слаще сахара), который сейчас рассматривается как одна из наиболее хороших альтернатив сахару. Ниже я разберу свойства, которые были так или иначе обнаружены у стевии: антигипертензивное, противоожирительное, противодиабетическое, антиоксидантное, противораковое, противовоспалительное и противомикробное действие, а также улучшение функции почек. Плюсом ещё некоторые плюсы затронули, которые меня заинтересовали

Теперь к самой пользе:
1) Антиоксидантные свойства — как нам известно, большое количество свободных радикалов приводит к окислительному стрессу, что напрямую ассоциировано с раком, ожирением, диабетом, нейродегенеративными заболеваниями (1, 2, 3, 4). Тащемта, наш организм хорошо справляется со свободными радикалами, однако когда их становится слишком много из-за старения и чрезмерного потребления калорий, то это приводит к избытку свободных радикалов и => развитие хронического окислительного стресса + системное воспаление. (1, 2, 4)

Немало исследований стевии заметили, что она может предотвращать и лечить болезни, названные мною выше. Одно исследование показало, что экстракт этилацетата и сырой 85%-ный метанольный экстракт листьев Стевии предотвращают образование разрывов ДНК, вызванных свободными радикалами (5). Это, мягко говоря, недурно.

Стевиозид — активный компонент Стевии — значительно уменьшал окислительный стресс за счет снижения уровня перекисного окисления липидов и оксида азота в печени и почках крыс с диабетом (6), И что самое интересное, существует такая хрень, как тиоацетамид — это штука, которая при длительном введении крысам внутрь вызывала повреждение печени, изменяла содержание Nrf2 (это ПЛОХО), из-за чего снижалась антиоксидантная способность печени. Стевиозид предотвращал повреждение печени, вызванное тиоацетамидом, путем регуляции уровня белка Nrf2 (7). То есть, стевия способна ингибировать токсичность весьма сильного вещества.

Однако стевия стевии рознь. Антиоксидантные свойства стевии зависят от методов обработки экстрактов. Так, самое высокое содержание антиоксидантов содержится в гликолевых экстрактах листьев стевии, меньше — в водных экстрактах, ещё меньше — в этанольных экстрактах (8). При сравнении антиоксидантных свойств листья стевии, высушенные горячим воздухом (при 180 градусов по Цельсию) — лучший вариант, где в 2-3 раза больше антиоксидантов, чем при использовании других методов сушки.

2) Антигипертензивный эффект — было исследование, где стевиозид (действующее вещество стевии очевидно) вводили крысам со спонтанной гипертензии. Понижение давление было дозозависимо на 50, 100 и 200 мг/кг. Причём эффект сохранялся дольше 60 минут, что теоретически позволяет использовать это вещество для купирования гипертензии (9). В другом исследовании экстракты стевии вводили крысам в течение 20-40-60 дней. 20-дневный курс не показал отличий от контрольной группы (10). Но 40 и 60 дней курса уже приводили к гипотензии, диурезу, натрийурез при постоянной клубочковой фильтрации.

Однако исследование, в котором пациенты принимали капсулы со стевией и плацебо, продемонстрировал, что у пациентов с лёгкой гипертонией приём стевии значительно снизил систолическое и диастолическое давления в сравнении с плацебо (11). При этом потребление 1000 мг/день ребаудиозида А (тоже хрень из стевии) не вызывало клинически значимых изменений артериального давления у здоровых взрослых с нормальным и низконормальным артериальным давлением (12). Ребаудиозид А не влиял на кровяное давление или гликемический контроль, когда крысы в течение восьми недель (13). Систолическое и диастолическое артериальное давление снизилось у людей во время лечения неочищенным стевиозидом, но аналогичный эффект наблюдался в группе плацебо (14).

ПРОДОЛЖЕНИЕ БУДЕТ НИЖЕ
Дневник Mr. 🐬

Чтоб вы понимали, в итоге вышло 60 ссылок на научные исследования. Не знаю, из-за чего, но потянуло на такой контент — наверное, я хочу показать себе, что я способен — мещанская мотивация, но мне как-то наплевать.

Есть желание ещё что-то разобрать — опять-таки, пишите сюда, чем вещество изученнее, тем будет веселее в нём копаться. А какие-нибудь фенотропил и фенибут я могу разобрать лишь в рамках шутки, ну его нахер)

Ладно соберём 25 лайков и я пишу про амфетамин заметку

Стевия — лучший сахарозаменитель?
(ЧАСТЬ 2/4)

Поэтому можно с некоторой уверенностью заявлять, что стевия могла бы быть полезной при гипертензии, однако в случае нормы с давлением никакого влияния она не оказывает. Этот вопрос, на самом деле, требует более глубокого изучения, но пока что я не наблюдал этого.

3) Влияние на ожирение — исследования показывают, что потребление некалорийных подсластителей может предотвратить набор массы тела за счет снижения потребления энергии (15). В одном 12-недельном эксперименте на крысах было обнаружено, что пероральное введение стевии в дозах 25, 250, 500 и 1000 мг/кг массы тела снижает прибавку массы тела на 40,3, 41,4, 45,0 и 48,3% соответственно. Многие это связывают с тем, что Стевия сама по себе роняет аппетит. Плюсом потребление стевии также снижало концентрацию общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности и повышало уровень липопротеинов высокой плотности в крови экспериментальных крыс (16). Добавка стевии снизила уровни триацилглицеридов в сыворотке и печени у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, по сравнению с мышами, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров без добавления экстракта стевии (17). Кроме того, у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров и экстрактом стевии, наблюдалось увеличение уровня карнитина, который играет важную роль в метаболизме жирных кислот, поскольку он транспортирует жирные кислоты из цитозоля в митохондрии, где они окисляются (18).

Ожирение зачастую связано с инсулинорезистентностью, усилением воспаления и окислительного стресса. Лечение стевиозидом же было связано с ингибированием развития атеросклеротических бляшек за счет улучшения передачи сигналов инсулина и антиоксидантной защиты у тучных мышей, резистентных к инсулину (19). Кроме того, было показано, что экстракт стевии может предотвратить неблагоприятное воздействие диеты с высоким содержанием жиров и сахарозы на липидный профиль, общую антиоксидантную способность и гистопатологические факторы у крыс с ожирением (20).

4) Против диабета — наиболее интересен нам СД 2, приступим. Патофизиология диабета 2 типа характеризуется нарушением метаболизма глюкозы в печени и инсулинорезистентностью в периферических тканях, которые снижают чувствительность к нормальным концентрациям инсулина и, следовательно, не могут утилизировать глюкозу. В результате у больных СД 2 типа повышается уровень глюкозы в крови, несмотря на повышенную выработку инсулина поджелудочной железой (21, 22).

В трех рандомизированных контролируемых исследованиях наблюдалось значительное снижение постпрандиального уровня глюкозы в крови при использовании очищенных стевиоловых гликозидов в блюдах с пониженным содержанием сахара и калорий ( 64 , 65 ) или в виде добавок ( 66 ) у здоровых людей и диабетиков. Антон и др. ( 64 ) наблюдали значительное снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови ( P <0,01) и инсулина ( P <0,05) при употреблении стевии во время утреннего приема пищи по сравнению с сахарозой у худых и тучных субъектов. Аналогично, Джеппесен и др. ( 65 ) отметили значительное снижение постпрандиального уровня глюкозы в крови ( P <0,05), включая снижение AUC для глюкозы в крови на 156% ( P <0,01) у субъектов с диабетом 2 типа . Грегерсен и др. ( 66 ) исследовали постпрандиальный эффект 1000 мг стевиоловых гликозидов (91% стевиозида) по сравнению с плацебо из кукурузного крахмала в дозе 1000 мг, принимаемым в форме капсул вместе с изокалорийной пищей, у 12 человек с диабетом 2 типа, которые прекратили прием гипогликемических препаратов до начала приема пищи. тест. Несмотря на отсутствие различий в уровне сахара, углеводов или калорий между экспериментальными группами, стевиозид значительно снижал постпрандиальный уровень глюкозы в крови на 18% ( P <0,004) в дополнение к AUC для глюкозы ( P <0,02) по сравнению с плацебо. При приеме стевиозида по сравнению с плацебо наблюдалась тенденция к усилению инсулинового ответа (AUC) и увеличению на 40% инсулиногенного индекса (отношения AUC инсулина к AUC глюкозы) ( P <0,001).

ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ
Дневник Mr. 🐬

Сука вы чё ебанутые

Стевия — лучший сахарозаменитель?
(ЧАСТЬ 3/4)

В одном исследовании диабет-крысы, которые юзали водный экстракт стевии, имели более высокий уровень инсулина и гликогена, чем контроль (23). Увеличение продукции инсулина наблюдалось также в изолированных мышиных островках Лангерганса, обработанных ребаудиозидом А (24). Кроме того, стевиозид может повышать чувствительность к инсулину; в частности, низкие количества стевиозида улучшали эффект инсулина на транспорт глюкозы в скелетные мышцы (25). Далее мешанина исследований, в которых обнаружили, что гликозилированный гемоглобин, случайный уровень глюкозы и уровень глюкозы натощак, уровень глюкозы в крови после употребления стевии — всё это снижается: (26, 27, 28, 29, 30)

5) Противораковые свойства — один эксперимент показал, что стевиол ингибирует пролиферацию шести типов раковых клеток желудочно-кишечного тракта человека (31). Да даже более высокие концентрации стевиозида снижают жизнеспособность клеток рака толстой кишки (32). В концентрации 100–200 мкг/мл стевиол действует с такой же эффективностью, как 5-фторурацил (противораковый препарат), а в концентрации 250 мкг/мл проявляет даже большую цитотоксичность, чем 5-ФУ. Соответственно, стевиол может стать потенциальным химиотерапевтическим средством для лечения рака (33). Другое исследование показало, что стевиозид может ингибировать синтез ДНК и вызывать гибель раковых клеток через митохондриальный путь апоптоза. Объяснять это долго, так что держите сурсы с объяснением + другие исследования по эффективности стевии против рака в экспериментальных моделях: (34, 35, 36, 37, 38, 39.

5) Против воспаления, бактерий и кариеса (!) — Экстракт стевии подавляет активность многих болезнетворных бактерий, может использоваться для лечения иммунных заболеваний и уменьшения отеков (40, 41, 42). Некоторые вучёные предполагают, что стевию можно использовать для лечения иммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и волчанка (43). Было обнаружено, что стевиозид проявляет иммуномодулирующее действие и может действовать путем стимуляции как гуморального, так и клеточного иммунитета, а также фагоцитарной функции (44).

Но что самое интересное — стевия оказывает антибактериальное действие в полости рта (45). Исследования in vitro показали, что Стевия останавливает рост Streptococcus mutans, S. sobrinus и Lactobacillus acidophilus . Эти бактерии связаны с развитием кариеса (46). Но на людишках in vivo провели измерения образования бляшек после полоскания раствором сахарозы и раствором стевии четыре раза в день в течение 5 дней. И — кто бы мог подумать — накопление бляшек после полоскания раствором стевии было на 57,82 % меньше, чем при полоскании сахарозой, измеренное по индексу Силнесса-Ло, и на 10,40 % меньше бляшек при измерении по индексу бляшек О'Лири (47). Для другого эксперимента использовали кариес-положительный и кариес-отрицательный контроль. Этот эксперимент показал, что раствор экстракта стевии снижает количество жизнеспособных микробных клеток по сравнению с сахарозой, что позволяет предположить, что стевия предотвращает рост бактерий во рту (48). Благодаря наблюдаемой противомикробной активности стевию было предложено использовать для профилактики кариеса зубов (49). Более того, было показано, что стевия обладает сильными свойствами против зубного налета и воспаления десен (50).

6) Почечная функция — здесь всё трудно, но было обнаружено, что что стевиозид вызывал гипотензию, диурез и натрийурез в обеих группах (51), что недурно. Аналогично, показали, что водный экстракт высушенных листьев стевии вызывает системную и почечную вазодилатацию, гипотонию, диурез и натрийурез (52). Экстракт стевии улучшает некоторые биохимические показатели пациентов с хронической болезнью почек; в частности, у пациентов улучшилось содержание креатинина в сыворотке крови, мочевой кислоты и уровня сахара в крови перед едой (53).

ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ
Дневник Mr. 🐬

Стевия — лучший сахарозаменитель?
(ЧАСТЬ 4/4)

7) Эффекты от инсулина — Джеппесен и Ларсен (54) также исследовали влияние приема 500 мг стевиоловых гликозидов вместе с пероральными углеводами после тренировки по сравнению с изокалорийными углеводами на ресинтез мышечного гликогена у 15 велосипедистов-мужчин. Скорость ресинтеза гликогена была увеличена на 35% ( P <0,02), а концентрации гликогена были значительно выше ( P<0,009) при приеме стевиоловых гликозидов по сравнению с плацебо. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как стевиоловые гликозиды могут оказывать такое воздействие.

8) Безопасность и побочные эффекты — По результатам одного более раннего исследования, экстракт стевии снижал фертильность крыс до 21 % по сравнению с контрольной группой крыс. Фертильность оставалась сниженной на 47% даже после 50-60-дневного периода восстановления (55). У крыс, получавших стевию , наблюдалось уменьшение относительной массы семенных пузырьков и семенников, а также значительное уменьшение количества сохраняемых сперматозоидов (56). Одно исследование показало, что стевиол обладает мутагенными свойствами, хотя другие исследования не подтвердили этот эффект (57).

Казалось бы, финита ля комедия. Но нет. У нас есть основное доказательство стевии в том, что парагвайцы спокойно хавали её в течение 1500 лет и не было никаких проблем. Аналогично, ноль жалоб от Японии, в которой с 00-ых она приобрела бум и появилась везде. Кроме того, большинство исследований, изучавших влияние стевии на организм человека, не выявили побочных эффектов (58, 59, 60).

По своему опыту же скажу, что первое время ко вкусу стевии надо привыкать — он ощутимо горче, чем сахар. Но как только ты им проникнешься, то поймёшь, насколько же сахар на самом деле отвратительный. К тому же, стевию можно брать с другими сахзамами (их туда кладут в небольшой пропорции), что будет делать вкус ещё слаще.

9) Утка с гормонами — я шерстил много источников, но в итоге половина заявляет об антиандрогенной и даже стерилизующей активности стевии, но подтверждений этому я нормально не нашёл. Плюсом более масштабное исследование лишь подтвердило, что тест вырос и всё отлично с гормонами (61). Так что я не верю в эти выдумки и полагаю, что сахарное лобби не хочет, чтобы на арену вышел по-настоящему достойный противник. Но это т.с. конспирология. Я жук, мне можно.

И по своему же опыту скажу, что это была лучшая инвестиция в мои зубы. Я планирую дальше ещё один сахзам протестить, который неиронично используют для лечения зубов, но это в будущем)

А так пользуйся. Бери экстракт стевии, добавляйте в чай/кофе, можно и в выпечку. Особо по дозировкам разницы нет, в ней как будто чем больше тем лучше.

Казалось бы, на этом всё. Но нет, на самом деле. Есть ограниченная информация (в этот раз без сурсов, мне лень), что стевиозид способен улучшать когнитивные функции и защищать нейроны от повреждений. Он обладает нейропротективным эффектом за счет уменьшения окислительного стресса и воспаления в мозге. Кроме того, стевиозид стимулирует синтез нейротрофического фактора (BDNF), который играет важную роль в выживаемости и росте нейронов, а также в пластичности нервной системы, и является ключевым фактором в лечении многих психических расстройств.

Где-то была информация, что стевия выбрасывает дофамин и серотонин — я не думаю, что это правда, но учитывая, какая у меня была ЛОМКА первые 2 недели, когда я переходил с сахара на стевию — я охотно верю.

А так, рекомендую всем и переходить на стевию. Да, дороже. Зато здоровье и зубы скажут огромное спасибо.

Вот такие пироги.
Дневник Mr. 🐬

Вот и думай головой.

Вашему вниманию — взгляд издалека на написанный мною обзор на амфетамин. Times new roman, 12 шрифт. 184 (!) ссылки на различные научные исследования, хотя некоторые и повторяются, так что вернее будут цифры в 165-170 различных ссылок.

Суммарно получилось 54к символов (без пробелов 48к) и почти 6к слов.

Так что ожидайте моей окончательной шлифовки и вас ожидает ад наяву, потому что такого душнилова я ещё ни у кого не видел. Зато обзор максимально полный.

И нет, я не под амфетамином его писал

Смартфон vivo

ВЫ ГОТОВЫ?

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 1, ПОСТ 1/4, ФАРМАКОЛОГИЯ)

Для начала: амфетамин ЗАПРЕЩЁН на территории РФ в соответствии со статьёй 228 УК РФ. Предоставленный обзор был написан сугубо в образовательных целях, и как я, так и мои буквы никоим образом не призывают вас к покупке, употреблению или подобному запрещённых веществ, В частности амфетамина. Также я отказываюсь нести ответственность за то, что подписчики после этой заметки могут пойти долбить амфетамин — я это осуждаю и к этому не призываю.

На данный момент амфетамин используется в западных (!) странах для коррекции СДВГ, нарколепсии и ожирения. Все прочие использования являются офф-лейбл и не одобрены FDA, однако некоторые из них видятся мне исключительно перспективными — как, например, с терапией РАС. И в рамках этого обзора рассматриваться будут только СВДГ и прочие интересные моменты, связанные с амфетамином.

Впрочем, приступим.

1) 3-мерная структура амфетамина имеет решающее значение для определения фармакологических эффектов, которые лежат в основе его значительных терапевтических преимуществ, а также его склонности к торчингу. Относится он к классу наркотиков «β-фенилэтиламинамы» — как нетрудно догадаться, является он производным фенилэтиламина, который в ЦНС играет решающую роль, но в первую очередь модулирует дофаминергическую и норадренергическую передачи.

Между дофамином, норадреналином и изомерами амфетамина наблюдается очевидное сходство. Трехмерные структуры молекул катехоламинов и амфетамина демонстрируют длинную плоскую конформацию, общую для всех этих соединений. Если базариить про изомеры амфетамина, то их плоская конформация, молекулярный размер, сходный с моноаминами, наличие ароматического кольца и азота в арильной боковой цепи являются необходимыми физико-химическими свойствами конкурентного субстрата для переносчиков обратного захвата моноаминов, т.е. NET (переносчик норадреналина), DAT (переносчик дофамина) и SERT (переносчик 5-НТ) — и это очень важный момент, во многом определяющий фармакологию и эффект амфетамина.

2) Поговорим про механизм, ответственный за транспортировку моноаминов и амфетамина в пресинаптические нервные окончания. В нервных клетках есть специальные транспортеры, которые могут переносить молекулы нейромедиаторов (таких как допамин, норадреналин и серотонин) и амфетамина внутрь нервного окончания. Эти транспортеры работают следующим образом:
а) Молекула нейромедиатора или амфетамина связывается с двумя ионами натрия (Na+) и одним ионом хлора (Cl-), образуя молекулярный комплекс.
б) Этот комплекс активно транспортируется внутрь нервного окончания с помощью специального транспортера обратного захвата.
в) Движущей силой для этого активного транспорта служит разница концентраций ионов натрия между внутренней и внешней средой клетки. Снаружи клетки концентрация натрия высокая, а внутри - низкая.
г) Эта разница концентраций натрия поддерживается специальным ферментом Na+/K+-АТФазой. Он выкачивает два иона натрия из клетки и закачивает один ион калия внутрь, используя энергию АТФ.
д) Внутри нервного окончания существует два пула нейромедиаторов: цитозольный (содержит вновь синтезированные молекулы) и везикулярный (содержит молекулы, которые высвобождаются при генерации нервным импульсом).

Дневник Mr. 🐬

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 1, ПОСТ 2/4, ФАРМАКОЛОГИЯ)

3) Концентрацию нейромедиатора (допамина, норадреналина или серотонина) в нервном окончании регулируют несколько процессов: скорость синтеза, высвобождения, обратного захвата и распада.
а) Однако транспорт нейромедиатора в специальные везикулы (пузырьки) внутри окончания играет критическую роль.
б) Этот транспорт в везикулы осуществляется особым транспортным белком VMAT2 (1; 2; 3). Он переносит молекулы нейромедиатора из основной цитоплазмы окончания в везикулы для хранения.
в) Амфетамин конкурирует с нейромедиаторами за транспорт в нервное окончание через транспортеры обратного захвата (NET, DAT, SERT).
г) Чем выше концентрация амфетамина в синапсе, тем больше его молекул транспортируется относительно молекул нейромедиатора.
д) Попав внутрь окончания, амфетамин вытесняет молекулы нейромедиатора из цитоплазмы. Также амфетамин связывается с VMAT2 (4) и препятствует транспорту нейромедиаторов в везикулы.
е) В результате этих действий транспортер обратного захвата начинает работать в обратном направлении - выкачивает нейромедиатор из нервного окончания в синаптическую щель, а не наоборот. Этот процесс называется "обратной транспортировкой" или "ретротранспортом" (5)
ТО ЕСТЬ, амфетамин блокирует нормальное хранение нейромедиаторов в везикулах и вызывает высвобождение избыточного количества нейромедиатора в синаптическую щель, что приводит к его сверхстимуляции.

4) В экспериментах in vitro (на срезах тканей или синаптосомах, полученных из мозга крыс) было однозначно показано, что и d-изомер, и l-изомер амфетамина неизбирательно высвобождают меченые радиоактивным изотопом водорода (3H) нейромедиаторы - норадреналин, дофамин и серотонин.
а) Исследования (6; 7) продемонстрировали, что d-амфетамин высвобождает 3H-норадреналин, 3H-дофамин и 3H-серотонин из синаптосом и срезов мозга (8).
б) А l-амфетамин высвобождает норадреналин, дофамин и серотонин из синаптосом (9; 10) и норадреналин с дофамином из срезов мозга крыс (11).
в) При сравнении относительной активности d- и l-изомеров, исследования (12; 13) показали, что d-изомер примерно в 4 раза активнее l-изомера в высвобождении 3H-дофамина. Однако l-амфетамин был либо так же активен, либо даже более активен, чем d-амфетамин, в высвобождении 3H-норадреналина (14; 15).
г) Транспортеры моноаминов неизбирательны в отношении того, какие именно моноамины они транспортируют, что объясняется близким структурным сходством между ними. Это структурное сходство между нейромедиаторами-моноаминами и амфетамином объясняет, почему амфетамин также неизбирательно высвобождает важные для ЦНС моноамины — норадреналин, дофамин и серотонин.
д) Кроме того, амфетамин высвобождает адреналин из периферической симпатической нервной системы, что связано с его побочными эффектами на сердечно-сосудистую систему.
е) Хотя в большинстве этих экспериментов изучалось базальное (спонтанное) высвобождение меченых моноаминов, амфетамин также усиливает их высвобождение при электрической стимуляции (16). Это указывает, что механизм обратного транспорта амфетамина может действовать как совместно с возбуждением нейронов, так и независимо от него.

Дневник Mr. 🐬

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 1, ПОСТ 3/4, ФАРМАКОЛОГИЯ)

5) Хотя основной фармакологический эффект амфетамина обусловлен высвобождением моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина), к этому механизму добавляется ингибирование обратного захвата моноаминов и, вероятно, также ингибирование моноаминоксидазы (МАО). Все вместе эти факторы аддитивно или синергически повышают концентрацию моноаминов в синапсах.
а) Описание амфетамина как "ингибитора обратного захвата моноаминов" часто вызывает путаницу. Амфетамин является конкурентным субстратом для транспортеров обратного захвата, но не классическим ингибитором обратного захвата.
б) Была обобщена эффективность изомеров амфетамина как ингибиторов обратного захвата моноаминов в сравнении с некоторыми высокоэффективными классическими ингибиторами.
в) Общепризнано, что d-амфетамин является слабым ингибитором обратного захвата дофамина (Ki ≈ 100 нМ), умеренно сильным для норадреналина (Ki = 40-50 нМ) и очень слабым для серотонина (Ki = 1,4-3,8 мкМ). (ССЫЛКА НА ТАБЛИЦУ)
г) При сравнении изомеров было показано, что l-амфетамин в 3,2-7 раз менее эффективен, чем d-изомер, как ингибитор обратного захвата дофамина (17; 18; 19), но только в 1,8 раза менее эффективен против норадреналина (19). При этом эффективность l-изомера настолько низка для серотонина, что его нельзя считать ингибитором обратного захвата серотонина.

6) Ингибирование МАО еще больше увеличивает количество нейромедиатора, доступного для ретротранспорта в синапс. Давно известно, что изомеры амфетамина являются ингибиторами этого важного катаболизирующего фермента (20; 21; 22). Хотя этот механизм часто игнорируется, поскольку амфетамин является относительно слабым ингибитором МАО, в ситуации, когда амфетамин концентрируется в пресинаптических нервных окончаниях, то может произойти существенное ингибирование МАО.
а) Был проведён эксперимент in vivo, где использовали внутримозговой микродиализ с двумя зондами для изучения in vivo эффектов d- и l-амфетамина у крыс со спонтанной гипертензией (SHR), которые были предложены в качестве модели СДВГ у грызунов (23; 24; 25, 26; см. обзор 27).
б) Оба изомера дозозависимо повышали внеклеточную концентрацию норадреналина в префронтальной коре (ПФК) и дофамина в полосатом теле. Фармакодинамика их эффектов типична для препаратов, высвобождающих моноамины, т.е. быстрое начало действия с максимальным повышением уровня норадреналина и дофамина, приходящимся на 30-45 мин, выраженный эффект (400-450% от исходного уровня для норадреналина и 700-1500% от исходного уровня для дофамина), с относительно быстрым снижением после максимальной дозы. Степень усиления действия изомеров амфетамина выше, чем у классических ингибиторов обратного захвата, таких как атомоксетин или бупропион, и для действия амфетамина не существует предела дозового эффекта (28; 29, 30; 31; смотрите также 32, 33).
в) При сравнении влияния лекарств на выделение катехоламинов в ПФК важно учитывать крайне необычную нейроанатомию этой области мозга. Плотность DAT-сайтов на дофаминергических нейронах ПФК очень низкая (34), и, как следствие, большая часть высвобождаемого дофамина поступает через NET в норадренергические нейроны (35; 36; 37). Несмотря на то, что дофаминергических нейронов ПФК немного, их способность к обратному захвату достаточна для того, чтобы амфетамин вызывал значительное высвобождение дофамина из них (38; 39; 40), хотя было высказано предположение, что значительная часть высвобождения дофамина в ПФК происходит из норадренергических нейронов (41)

Дневник Mr. 🐬

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 1, ПОСТ 4/4, ФАРМАКОЛОГИЯ)

7) При сравнении фармакологических характеристик изомеров амфетамина in vivo выясняется, что d-амфетамин в три-пять раз более эффективен, чем l-амфетамин. Более того, анализ относительного влияния изомеров амфетамина на отдельные катехоламины показывает, что d-амфетамин оказывает большее воздействие на дофамин, чем на норадреналин, тогда как l-амфетамин обладает более сбалансированным действием, усиливая как дофаминергическую, так и норадренергическую нейротрансмиссию.
а) Хотя эффекты изомеров амфетамина, раннее описанные мною (многократное увеличение концентрации моноаминов с последующим их быстрым спадом), были получены у одного конкретного штамма крыс, предрасположенного к гипертонии (SHRs), аналогичные эффекты d- и l-амфетамина были получены в экспериментах, проведенных на ПФК и полосатом теле негипертензивных штаммов (42; 43; 44; 45; 46).
б) Также были проведены эксперименты In vivo для изучения взаимодействия между соотношением 3:1 d- и l-изомеров в препарате "MEC-амфетамин" (47; 48). Эксперименты проводились на крысах, находящихся под наркозом, с использованием вольтамперометрии in vivo для определения внеклеточной концентрации дофамина в полосатом теле и прилежащем ядре.
в) Используя этот метод, 49 продемонстрировали, что влияние d-амфетамина на выделение дофамина не изменялось из-за присутствия l-изомера в соотношении 1:1, присутствующего в рацематате, но в смеси d- и l-изомера в соотношении 3:1 l-амфетамин значительно усиливал и продлевал выделение дофамина. дофамин в полосатом теле крысы вырабатывается под действием d-амфетамина.
г) Авторы предположили, что l-амфетамин в составе МЕС-амфетамина модулирует активность DAT, так что действие d-изомера продлевается (49). Альтернативным объяснением наблюдаемого продления фармакологического эффекта является то, что соотношение d- и l-изомеров в составе МЕС-амфетамина 3:1 оптимизировано таким образом, что поступление d-изомера в катехоламинергические нервные окончания регулируется конкуренцией за DAT со стороны l-изомера, тем самым продлевая действие препарата. высвобождающее нейромедиатор действие более мощного d-изомера.

8) Амфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист рецептора 1, связанного с микроэлементами (TAAR1), связанного с Gs и Gq рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), открытого в 2001 году, который важен для регуляции моноаминов в мозге.(50, 51) Активация TAAR1 увеличивает выработку циклического аденозинмонофосфата на кончиках пальцев посредством активации аденилатциклазы и ингибирует функцию переносчика моноаминов.(52, 53) Моноаминовые ауторецепторы (например, D2 short, пресинаптический α2 и пресинаптический 5-HT1A) оказывают противоположное действие по сравнению с TAAR1., и вместе эти рецепторы обеспечивают систему регуляции моноаминов.(54, 55) Примечательно, что амфетамин и микроэлементы обладают высокой степенью связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами.(54, 55) Визуализирующие исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами специфично для конкретного участка и зависит от наличия совместной локализации TAAR1 в ассоциированных с моноамином нейронах.(54)

На этом разбор фармакологии амфетамина, считаю, стоит окончить. Мы получили более чем полную информацию о его работе и хотя имеются некоторые любопытные детали, сейчас они не представляют никакой ценности. Так что перейдём к следующим аспектам нашего обзора.

Дневник Mr. 🐬