Стевия — лучший сахарозаменитель?
(ЧАСТЬ 4/4)

7) Эффекты от инсулина — Джеппесен и Ларсен (54) также исследовали влияние приема 500 мг стевиоловых гликозидов вместе с пероральными углеводами после тренировки по сравнению с изокалорийными углеводами на ресинтез мышечного гликогена у 15 велосипедистов-мужчин. Скорость ресинтеза гликогена была увеличена на 35% ( P <0,02), а концентрации гликогена были значительно выше ( P<0,009) при приеме стевиоловых гликозидов по сравнению с плацебо. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как стевиоловые гликозиды могут оказывать такое воздействие.

8) Безопасность и побочные эффекты — По результатам одного более раннего исследования, экстракт стевии снижал фертильность крыс до 21 % по сравнению с контрольной группой крыс. Фертильность оставалась сниженной на 47% даже после 50-60-дневного периода восстановления (55). У крыс, получавших стевию , наблюдалось уменьшение относительной массы семенных пузырьков и семенников, а также значительное уменьшение количества сохраняемых сперматозоидов (56). Одно исследование показало, что стевиол обладает мутагенными свойствами, хотя другие исследования не подтвердили этот эффект (57).

Казалось бы, финита ля комедия. Но нет. У нас есть основное доказательство стевии в том, что парагвайцы спокойно хавали её в течение 1500 лет и не было никаких проблем. Аналогично, ноль жалоб от Японии, в которой с 00-ых она приобрела бум и появилась везде. Кроме того, большинство исследований, изучавших влияние стевии на организм человека, не выявили побочных эффектов (58, 59, 60).

По своему опыту же скажу, что первое время ко вкусу стевии надо привыкать — он ощутимо горче, чем сахар. Но как только ты им проникнешься, то поймёшь, насколько же сахар на самом деле отвратительный. К тому же, стевию можно брать с другими сахзамами (их туда кладут в небольшой пропорции), что будет делать вкус ещё слаще.

9) Утка с гормонами — я шерстил много источников, но в итоге половина заявляет об антиандрогенной и даже стерилизующей активности стевии, но подтверждений этому я нормально не нашёл. Плюсом более масштабное исследование лишь подтвердило, что тест вырос и всё отлично с гормонами (61). Так что я не верю в эти выдумки и полагаю, что сахарное лобби не хочет, чтобы на арену вышел по-настоящему достойный противник. Но это т.с. конспирология. Я жук, мне можно.

И по своему же опыту скажу, что это была лучшая инвестиция в мои зубы. Я планирую дальше ещё один сахзам протестить, который неиронично используют для лечения зубов, но это в будущем)

А так пользуйся. Бери экстракт стевии, добавляйте в чай/кофе, можно и в выпечку. Особо по дозировкам разницы нет, в ней как будто чем больше тем лучше.

Казалось бы, на этом всё. Но нет, на самом деле. Есть ограниченная информация (в этот раз без сурсов, мне лень), что стевиозид способен улучшать когнитивные функции и защищать нейроны от повреждений. Он обладает нейропротективным эффектом за счет уменьшения окислительного стресса и воспаления в мозге. Кроме того, стевиозид стимулирует синтез нейротрофического фактора (BDNF), который играет важную роль в выживаемости и росте нейронов, а также в пластичности нервной системы, и является ключевым фактором в лечении многих психических расстройств.

Где-то была информация, что стевия выбрасывает дофамин и серотонин — я не думаю, что это правда, но учитывая, какая у меня была ЛОМКА первые 2 недели, когда я переходил с сахара на стевию — я охотно верю.

А так, рекомендую всем и переходить на стевию. Да, дороже. Зато здоровье и зубы скажут огромное спасибо.

Вот такие пироги.
Дневник Mr. 🐬

Вот и думай головой.

Вашему вниманию — взгляд издалека на написанный мною обзор на амфетамин. Times new roman, 12 шрифт. 184 (!) ссылки на различные научные исследования, хотя некоторые и повторяются, так что вернее будут цифры в 165-170 различных ссылок.

Суммарно получилось 54к символов (без пробелов 48к) и почти 6к слов.

Так что ожидайте моей окончательной шлифовки и вас ожидает ад наяву, потому что такого душнилова я ещё ни у кого не видел. Зато обзор максимально полный.

И нет, я не под амфетамином его писал

Смартфон vivo

ВЫ ГОТОВЫ?

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 1, ПОСТ 1/4, ФАРМАКОЛОГИЯ)

Для начала: амфетамин ЗАПРЕЩЁН на территории РФ в соответствии со статьёй 228 УК РФ. Предоставленный обзор был написан сугубо в образовательных целях, и как я, так и мои буквы никоим образом не призывают вас к покупке, употреблению или подобному запрещённых веществ, В частности амфетамина. Также я отказываюсь нести ответственность за то, что подписчики после этой заметки могут пойти долбить амфетамин — я это осуждаю и к этому не призываю.

На данный момент амфетамин используется в западных (!) странах для коррекции СДВГ, нарколепсии и ожирения. Все прочие использования являются офф-лейбл и не одобрены FDA, однако некоторые из них видятся мне исключительно перспективными — как, например, с терапией РАС. И в рамках этого обзора рассматриваться будут только СВДГ и прочие интересные моменты, связанные с амфетамином.

Впрочем, приступим.

1) 3-мерная структура амфетамина имеет решающее значение для определения фармакологических эффектов, которые лежат в основе его значительных терапевтических преимуществ, а также его склонности к торчингу. Относится он к классу наркотиков «β-фенилэтиламинамы» — как нетрудно догадаться, является он производным фенилэтиламина, который в ЦНС играет решающую роль, но в первую очередь модулирует дофаминергическую и норадренергическую передачи.

Между дофамином, норадреналином и изомерами амфетамина наблюдается очевидное сходство. Трехмерные структуры молекул катехоламинов и амфетамина демонстрируют длинную плоскую конформацию, общую для всех этих соединений. Если базариить про изомеры амфетамина, то их плоская конформация, молекулярный размер, сходный с моноаминами, наличие ароматического кольца и азота в арильной боковой цепи являются необходимыми физико-химическими свойствами конкурентного субстрата для переносчиков обратного захвата моноаминов, т.е. NET (переносчик норадреналина), DAT (переносчик дофамина) и SERT (переносчик 5-НТ) — и это очень важный момент, во многом определяющий фармакологию и эффект амфетамина.

2) Поговорим про механизм, ответственный за транспортировку моноаминов и амфетамина в пресинаптические нервные окончания. В нервных клетках есть специальные транспортеры, которые могут переносить молекулы нейромедиаторов (таких как допамин, норадреналин и серотонин) и амфетамина внутрь нервного окончания. Эти транспортеры работают следующим образом:
а) Молекула нейромедиатора или амфетамина связывается с двумя ионами натрия (Na+) и одним ионом хлора (Cl-), образуя молекулярный комплекс.
б) Этот комплекс активно транспортируется внутрь нервного окончания с помощью специального транспортера обратного захвата.
в) Движущей силой для этого активного транспорта служит разница концентраций ионов натрия между внутренней и внешней средой клетки. Снаружи клетки концентрация натрия высокая, а внутри - низкая.
г) Эта разница концентраций натрия поддерживается специальным ферментом Na+/K+-АТФазой. Он выкачивает два иона натрия из клетки и закачивает один ион калия внутрь, используя энергию АТФ.
д) Внутри нервного окончания существует два пула нейромедиаторов: цитозольный (содержит вновь синтезированные молекулы) и везикулярный (содержит молекулы, которые высвобождаются при генерации нервным импульсом).

Дневник Mr. 🐬

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 1, ПОСТ 2/4, ФАРМАКОЛОГИЯ)

3) Концентрацию нейромедиатора (допамина, норадреналина или серотонина) в нервном окончании регулируют несколько процессов: скорость синтеза, высвобождения, обратного захвата и распада.
а) Однако транспорт нейромедиатора в специальные везикулы (пузырьки) внутри окончания играет критическую роль.
б) Этот транспорт в везикулы осуществляется особым транспортным белком VMAT2 (1; 2; 3). Он переносит молекулы нейромедиатора из основной цитоплазмы окончания в везикулы для хранения.
в) Амфетамин конкурирует с нейромедиаторами за транспорт в нервное окончание через транспортеры обратного захвата (NET, DAT, SERT).
г) Чем выше концентрация амфетамина в синапсе, тем больше его молекул транспортируется относительно молекул нейромедиатора.
д) Попав внутрь окончания, амфетамин вытесняет молекулы нейромедиатора из цитоплазмы. Также амфетамин связывается с VMAT2 (4) и препятствует транспорту нейромедиаторов в везикулы.
е) В результате этих действий транспортер обратного захвата начинает работать в обратном направлении - выкачивает нейромедиатор из нервного окончания в синаптическую щель, а не наоборот. Этот процесс называется "обратной транспортировкой" или "ретротранспортом" (5)
ТО ЕСТЬ, амфетамин блокирует нормальное хранение нейромедиаторов в везикулах и вызывает высвобождение избыточного количества нейромедиатора в синаптическую щель, что приводит к его сверхстимуляции.

4) В экспериментах in vitro (на срезах тканей или синаптосомах, полученных из мозга крыс) было однозначно показано, что и d-изомер, и l-изомер амфетамина неизбирательно высвобождают меченые радиоактивным изотопом водорода (3H) нейромедиаторы - норадреналин, дофамин и серотонин.
а) Исследования (6; 7) продемонстрировали, что d-амфетамин высвобождает 3H-норадреналин, 3H-дофамин и 3H-серотонин из синаптосом и срезов мозга (8).
б) А l-амфетамин высвобождает норадреналин, дофамин и серотонин из синаптосом (9; 10) и норадреналин с дофамином из срезов мозга крыс (11).
в) При сравнении относительной активности d- и l-изомеров, исследования (12; 13) показали, что d-изомер примерно в 4 раза активнее l-изомера в высвобождении 3H-дофамина. Однако l-амфетамин был либо так же активен, либо даже более активен, чем d-амфетамин, в высвобождении 3H-норадреналина (14; 15).
г) Транспортеры моноаминов неизбирательны в отношении того, какие именно моноамины они транспортируют, что объясняется близким структурным сходством между ними. Это структурное сходство между нейромедиаторами-моноаминами и амфетамином объясняет, почему амфетамин также неизбирательно высвобождает важные для ЦНС моноамины — норадреналин, дофамин и серотонин.
д) Кроме того, амфетамин высвобождает адреналин из периферической симпатической нервной системы, что связано с его побочными эффектами на сердечно-сосудистую систему.
е) Хотя в большинстве этих экспериментов изучалось базальное (спонтанное) высвобождение меченых моноаминов, амфетамин также усиливает их высвобождение при электрической стимуляции (16). Это указывает, что механизм обратного транспорта амфетамина может действовать как совместно с возбуждением нейронов, так и независимо от него.

Дневник Mr. 🐬

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 1, ПОСТ 3/4, ФАРМАКОЛОГИЯ)

5) Хотя основной фармакологический эффект амфетамина обусловлен высвобождением моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина), к этому механизму добавляется ингибирование обратного захвата моноаминов и, вероятно, также ингибирование моноаминоксидазы (МАО). Все вместе эти факторы аддитивно или синергически повышают концентрацию моноаминов в синапсах.
а) Описание амфетамина как "ингибитора обратного захвата моноаминов" часто вызывает путаницу. Амфетамин является конкурентным субстратом для транспортеров обратного захвата, но не классическим ингибитором обратного захвата.
б) Была обобщена эффективность изомеров амфетамина как ингибиторов обратного захвата моноаминов в сравнении с некоторыми высокоэффективными классическими ингибиторами.
в) Общепризнано, что d-амфетамин является слабым ингибитором обратного захвата дофамина (Ki ≈ 100 нМ), умеренно сильным для норадреналина (Ki = 40-50 нМ) и очень слабым для серотонина (Ki = 1,4-3,8 мкМ). (ССЫЛКА НА ТАБЛИЦУ)
г) При сравнении изомеров было показано, что l-амфетамин в 3,2-7 раз менее эффективен, чем d-изомер, как ингибитор обратного захвата дофамина (17; 18; 19), но только в 1,8 раза менее эффективен против норадреналина (19). При этом эффективность l-изомера настолько низка для серотонина, что его нельзя считать ингибитором обратного захвата серотонина.

6) Ингибирование МАО еще больше увеличивает количество нейромедиатора, доступного для ретротранспорта в синапс. Давно известно, что изомеры амфетамина являются ингибиторами этого важного катаболизирующего фермента (20; 21; 22). Хотя этот механизм часто игнорируется, поскольку амфетамин является относительно слабым ингибитором МАО, в ситуации, когда амфетамин концентрируется в пресинаптических нервных окончаниях, то может произойти существенное ингибирование МАО.
а) Был проведён эксперимент in vivo, где использовали внутримозговой микродиализ с двумя зондами для изучения in vivo эффектов d- и l-амфетамина у крыс со спонтанной гипертензией (SHR), которые были предложены в качестве модели СДВГ у грызунов (23; 24; 25, 26; см. обзор 27).
б) Оба изомера дозозависимо повышали внеклеточную концентрацию норадреналина в префронтальной коре (ПФК) и дофамина в полосатом теле. Фармакодинамика их эффектов типична для препаратов, высвобождающих моноамины, т.е. быстрое начало действия с максимальным повышением уровня норадреналина и дофамина, приходящимся на 30-45 мин, выраженный эффект (400-450% от исходного уровня для норадреналина и 700-1500% от исходного уровня для дофамина), с относительно быстрым снижением после максимальной дозы. Степень усиления действия изомеров амфетамина выше, чем у классических ингибиторов обратного захвата, таких как атомоксетин или бупропион, и для действия амфетамина не существует предела дозового эффекта (28; 29, 30; 31; смотрите также 32, 33).
в) При сравнении влияния лекарств на выделение катехоламинов в ПФК важно учитывать крайне необычную нейроанатомию этой области мозга. Плотность DAT-сайтов на дофаминергических нейронах ПФК очень низкая (34), и, как следствие, большая часть высвобождаемого дофамина поступает через NET в норадренергические нейроны (35; 36; 37). Несмотря на то, что дофаминергических нейронов ПФК немного, их способность к обратному захвату достаточна для того, чтобы амфетамин вызывал значительное высвобождение дофамина из них (38; 39; 40), хотя было высказано предположение, что значительная часть высвобождения дофамина в ПФК происходит из норадренергических нейронов (41)

Дневник Mr. 🐬

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 1, ПОСТ 4/4, ФАРМАКОЛОГИЯ)

7) При сравнении фармакологических характеристик изомеров амфетамина in vivo выясняется, что d-амфетамин в три-пять раз более эффективен, чем l-амфетамин. Более того, анализ относительного влияния изомеров амфетамина на отдельные катехоламины показывает, что d-амфетамин оказывает большее воздействие на дофамин, чем на норадреналин, тогда как l-амфетамин обладает более сбалансированным действием, усиливая как дофаминергическую, так и норадренергическую нейротрансмиссию.
а) Хотя эффекты изомеров амфетамина, раннее описанные мною (многократное увеличение концентрации моноаминов с последующим их быстрым спадом), были получены у одного конкретного штамма крыс, предрасположенного к гипертонии (SHRs), аналогичные эффекты d- и l-амфетамина были получены в экспериментах, проведенных на ПФК и полосатом теле негипертензивных штаммов (42; 43; 44; 45; 46).
б) Также были проведены эксперименты In vivo для изучения взаимодействия между соотношением 3:1 d- и l-изомеров в препарате "MEC-амфетамин" (47; 48). Эксперименты проводились на крысах, находящихся под наркозом, с использованием вольтамперометрии in vivo для определения внеклеточной концентрации дофамина в полосатом теле и прилежащем ядре.
в) Используя этот метод, 49 продемонстрировали, что влияние d-амфетамина на выделение дофамина не изменялось из-за присутствия l-изомера в соотношении 1:1, присутствующего в рацематате, но в смеси d- и l-изомера в соотношении 3:1 l-амфетамин значительно усиливал и продлевал выделение дофамина. дофамин в полосатом теле крысы вырабатывается под действием d-амфетамина.
г) Авторы предположили, что l-амфетамин в составе МЕС-амфетамина модулирует активность DAT, так что действие d-изомера продлевается (49). Альтернативным объяснением наблюдаемого продления фармакологического эффекта является то, что соотношение d- и l-изомеров в составе МЕС-амфетамина 3:1 оптимизировано таким образом, что поступление d-изомера в катехоламинергические нервные окончания регулируется конкуренцией за DAT со стороны l-изомера, тем самым продлевая действие препарата. высвобождающее нейромедиатор действие более мощного d-изомера.

8) Амфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист рецептора 1, связанного с микроэлементами (TAAR1), связанного с Gs и Gq рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), открытого в 2001 году, который важен для регуляции моноаминов в мозге.(50, 51) Активация TAAR1 увеличивает выработку циклического аденозинмонофосфата на кончиках пальцев посредством активации аденилатциклазы и ингибирует функцию переносчика моноаминов.(52, 53) Моноаминовые ауторецепторы (например, D2 short, пресинаптический α2 и пресинаптический 5-HT1A) оказывают противоположное действие по сравнению с TAAR1., и вместе эти рецепторы обеспечивают систему регуляции моноаминов.(54, 55) Примечательно, что амфетамин и микроэлементы обладают высокой степенью связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами.(54, 55) Визуализирующие исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами специфично для конкретного участка и зависит от наличия совместной локализации TAAR1 в ассоциированных с моноамином нейронах.(54)

На этом разбор фармакологии амфетамина, считаю, стоит окончить. Мы получили более чем полную информацию о его работе и хотя имеются некоторые любопытные детали, сейчас они не представляют никакой ценности. Так что перейдём к следующим аспектам нашего обзора.

Дневник Mr. 🐬

Итак, я понимаю, что текст несколько перегружен — собственно, каждый пункт информации брался из различных исследований, а само обсуждение структуры амфетамина я НИГДЕ не смог найти нормальное, поэтому там текст без сносок — просто моя речь.

Если же подводить коротко про фармакологию амфетамина, то он:
1) Ингибирует МАО — это приводит к увеличению норадреналина, серотонина и, главное, фенилэтиламина в мозгу
2) Конкурирует с транспортёрами DAT, SERT, NET — таким образом, он «выкачивает» нейромедиаторы из синаптических щелей
3) Агонист TAAR1 — это крайне важный ген, который я разберу отдельно, но фактически именно он обеспечивает основной эффект амфетамина и делает его аддиктивным.
Так, небольшой спойлер из разбора выше:

Визуализирующие исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами специфично для конкретного участка и зависит от наличия совместной локализации TAAR1 в ассоциированных с моноамином нейронах.

4) Также амфетамин состоит из двух изомеров — d- и l-амфетамин. Первый более активен в отношении дофамина, второй — в отношении норадреналина. При правильной пропорции (3:1) они вступают в синергию и получается имба.

ВОТ ТАКИЕ ПИРОГИ

Дневник Mr. 🐬

Я из-за ваших сердечек (реакций) на постах чувствую себя примерно так: https://youtu.be/kTxFZftXjIs?si=zkNfnUQBGxzOPCcn

Лучшее средство для похудения — Тезофензин?
UPD из 2025 года: просьба не воспринимать информацию ниже как достоверную. Это неизученный и по сути вредный препарат, который лишь покалечит вас. Заметка остаётся просто как дань памяти тому человеку, благодаря критике которого я был вынужден пересмотреть все свои знания по психофармакологии

Итак, путешествуя по интернету, я нашёл КРАЙНЕ занимательный препарат, который мы сейчас быстренько разберём на основе имеющихся данных в статьях:
1) Это тройной ингибитор обратного захвата дофамина, норадреналина и серотонина с ki 24nM к дофамину, 6nM к норадреналину и 3nM к серотонину. По данным ПЭТ его оккупация дофаминового транспортера достигает 70-80% и практически сравнима с метилфенидатом (риталином, производным амфетамина). Чтоб вы понимали, такие коэффициенты это ЖЕСТЬ просто и показывает, что он КРАЙНЕ мощный антидепрессант (1). Впрочем, есть и иная информация:

Тезофензин и его метаболит М1 ингибируют захват дофамина IC50 значение 72 и 363 нМ соответственно, норадреналина IC50 значение 1,7 и 0,6 нМ и поглощение 5-гидрокситриптамина (5-HT) с IC50 значения 11 и 2 нМ соответственно. (6)

В любом случае, это, мать твою, ингибитор обратного захвата ДОФАМИНА и СЕРОТОНИНА и НОРАДРЕНАЛИНА — такие препараты вообще не выпускались в люди из-за аддиктивного потенциала, однако тезофензин не показывает подобную активность, и люди его спокойно принимают.

2) Моноаминергическая нейротрансмиссия, ответственная за передачу сигналов в мозге, играет ключевую роль в регуляции аппетита. Исследования показывают, что изменения в этой системе могут быть связаны с ожирением. Например, повышенная активность нейромедиаторов, таких как норадреналин, серотонин и дофамин, может снизить аппетит и помочь в контроле веса. Таким образом, клинические испытания свидетельствуют, что потребители тезофензина теряют вес (2, 3)

3) В исследованиях на людях тезофензин показал, что может вызвать ВДВОЕ БОЛЬШУЮ ПОТЕРЮ ВЕСА, чем сибутрамин или римонабанта (!). Таким образом, из 740 человек за 14 недель потеря веса составила -0,9%, -1,8% и -2,8% при приеме тезофензина в дозе 0,25, 0,5 и 1 мг соответственно по сравнению с +0,5% в группе плацебо (4). Также приём тезофензина в дозировке 1мг в течение 24 недель привёл к уменьшению массы тела на 10,6% (тут без ссылки, мне лень её искать).

4) Т.к. тезофензин — мощнейший антидепрессант, то он также будет повышать BDNF и , соответственно, нейропластичность. Таким образом, при его приёме мозг САМ надрессируется на то, чтобы есть меньше — и по отмене препарат всё будет отлично, и лишний вес не вернётся.

5) Улучшение общего качества жизни, связанного с весом (IWQOL-Lite), было на 3% при приёме плацебо, но этот показатель увеличился до 17% при приеме тезофензина в дозе 0,25 мг и до 21% при приеме тезофензина в дозах 0,5 и 1 мг. Профиль состояний настроения (POMS) показал, что Тезофензин в целом не изменил настроения, но в дозе 1 мг он усиливал гнев и враждебность, а в дозах 0,5 и 1 мг усиливал спутанность сознания. Тезофензин также улучшил бодрость и активность. (и мне снова искать ссылки)

КОРОЧЕ. Получаем мощнейший антидепрессант, который к тому же убивает аппетит и позволяет здраво похудеть. Ну чем не имба?

Если заинтересовались — пишите мне в лс, @MisterDolphin, я скину, где его можно спокойно купить. И да, пока что он никак не регулируется, не запрещён и не является производным наркоты, так что всё будет окей.

Дневник Mr. 🐬

Слышали про метамфетамин?

Я его переизобрёл.

Крч, я вспомнил, что забыл выложить обзор на амфетамин. Следующие посты будут по этим темам:

2) СДВГ (обзор на расстройство и применение амфа при нём)
3) Ноотропные свойства амфетамина
4) Доппинговые свойства амфетамина
5) Побочки, зависимость, вред
6) Заключение

В сумме это около 10 полноразмерных постов в телеграме. Потому к вам вопрос: выкладывать всё разом или сделать отложку на каждый день по каждой из тем?

И да, я снова укажу, что обзор не мог быть написан простым, популярным языком, а уж тем более с акцентом на практическом применении — меня за такое посадят как минимум. Да и договаривались мы на обзор, а не на рецензию вещества. Так что считаем это в рамках исключения — все дальнейшие рассмотрения веществ, добавок и лекарств (я, разумеется, не призываю к употреблению, приобретению, хранению чего-либо и категорически осуждаю это всё) будут рассматриваться с другими акцентами (получаем полную теорию => сразу переходим к практическим последствиям и советам) без такого явного наукообразия. Мне, к тому же, надо было получить хотя бы одну полноценную публичную «научную» работу в портфолио.

Ещё не обращайте внимание на то, что у ссылок на исследования нумерация разная, я всё перелопатил нахуй 😅

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 2, ПОСТ 1/3, СДВГ)

1) Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — расстройство нервного развития, от которого страдают 7% детей и подростков во всем мире (97). Как известно, СДВГ сохраняется и во взрослом возрасте у 15–50% детей с этим диагнозом ( 98 ; 99 ). Наличие сопутствующих заболеваний, тяжесть СДВГ и лечение СДВГ — факторы, определяющие, останется ли диагноз во взрослом возрасте ( 100 ). В итоге же получается распространенность СДВГ у взрослых оценивается в 2,5–5% ( 101 ; 102 ).

а) Т.к. СДВГ в первую очередь детская болезнь, то и речь основная будет про детей — тем не менее, то, что применимо к ним, в большей степени применимо и к взрослым людям, потому уши навострили, глазки выкололи.

б) Детский СДВГ характеризуется невнимательностью, гиперактивностью и импульсивностью. Невнимательность часто проявляется как отвлекаемость, трудности с удержанием внимания на задачах или действиях, проблемы с организацией задач или действий и забывчивость. Гиперактивность и импульсивность обычно проявляются в неспособности сохранять спокойствие или вести тихую деятельность, в беспокойстве, чрезмерной разговорчивости или в трудностях с ожиданием своей очереди (не представляете, какая это жиза) ( 103 ).

в) Клинические характеристики СДВГ у взрослых более незаметные, чем у детей: гиперактивность и импульсивность часто проявляются беспокойством и болтливостью ( 104 ; 105 ). Кроме того, у взрослых с СДВГ обычно описываются симптомы эмоциональной дисрегуляции, такие как раздражительность, эмоциональная лабильность и эмоциональная реактивность ( 106 ; 107 ).

г) Таким образом, симптомы СДВГ варьируются в зависимости от продолжительности жизни, при этом обычно наблюдается улучшение гиперактивности и импульсивности ( 108 ). Однако считается, что невнимательность остается неизменной, а исполнительные функции существенно изменяются ( 109 ). Это приводит к неспособности выполнять сложную деятельность вследствие отсутствия планирования деятельности, неадекватного управления временем, высокой отвлекаемости и недостатка внимания ( 110 ). Кластер симптомов СДВГ включает клиническое выражение нейропсихологической дисфункции в нескольких управляющих функциях, таких как рабочая память и торможение импульсов ( 111 ), а также в вознаграждении и мотивации ( 112 ; 113 ).

д) Взрослые с СДВГ подвергаются более высокому риску развития сопутствующих психических расстройств, таких как тревожность, расстройства настроения и расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ ( 114 ). Кроме того, среди этой группы населения наблюдается высокая распространенность антисоциального расстройства личности (т.н. социопаты и психопаты) ( 115 ; 116 ).

е) Наибольшая проблема СДВГшников — распространенность злоупотребления психоактивными веществами среди взрослых с СДВГ, которая, как сообщается, в два раза выше, чем среди населения в целом ( 117 ; 118 ). Аналогично, обратная связь была обнаружена у пациентов с расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ, у которых предполагаемая распространенность СДВГ составляет 23% ( 119 ).

ж) Взрослые с СДВГ, как правило, имеют больше социальных проблем, которые влияют на их работу и семейную жизнь ( 120 ). Кроме того, они хуже управляют автомобилем и чаще попадают в дорожно-транспортные происшествия ( 121 ). В последнее время СДВГ связывают с повышенной смертностью ( 122 ).

Дневник Mr. 🐬

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 2, ПОСТ 2/3, СДВГ)

1) Давно признано, что при СДВГ происходит нарушение регуляции катехоламинергических систем головного мозга в ПФК (префронтальной коре типа) и их связей с подкорковыми областями, включая полосатое тело (55; 56; 57).

2) Нейровизуализационные исследования у пациентов с СДВГ выявили анатомические и функциональные изменения, соответствующие снижению дофаминергической функции в различных областях мозга, богатых дофамином, включая лобную кору, полосатое тело и бледный шар (58; 59; 60; 61).

3) Основываясь на наблюдениях за тем, что изомеры амфетамина вызывают очень значительное и быстрое увеличение выброса дофамина и норадреналина в ПФК и дофамина в полосатом теле, было предсказано, что эти препараты будут высокоэффективны при лечении СДВГ. Это было подтверждено сообщениями об эффективности при СДВГ d-амфетамина (62; 63; 64; 65; 66), l-амфетамина (67, 68), рацемического амфетамина (Гросс, 1976) и МЕС-амфетамина (69; 70; 71). Общепризнано, что эффективность амфетаминов не отличается от эффективности метилфенидата (он же Риталин) (72; 73; 74), который является другим основным стимулятором, используемым для лечения СДВГ. Однако мета-анализ, проведенный Фараоне и Буителаром (75), показал умеренно большую эффективность препаратов, содержащих амфетамин. Это согласуется с доклиническими данными о том, что метилфенидат также заметно усиливает катехоламинергическую активность в ПФК и полосатом теле (см. 76, 77). С другой стороны, в нескольких исследованиях сообщалось о более высокой эффективности амфетамина при лечении СДВГ по сравнению с нестимулирующим селективным ингибитором обратного захвата норадреналина атомоксетином (Она же Страттера) (78; 79; 80). Это открытие хорошо согласуется с результатами экспериментов по микродиализу in vivo, которые показали, что атомоксетин может вызывать умеренное повышение уровня внеклеточного норадреналина и дофамина в ПФК в результате блокирования поступления обоих катехоламиновых нейромедиаторов в норадренергические нейроны через сетчатые участки, но как селективный ингибитор обратного захвата норадреналина он не оказывает действия на другие области мозга., такие как полосатое тело и прилежащее ядро, где концентрация синаптического дофамина регулируется участками DAT (81; 82, 83).

4) Любопытно, что по недавнему мета-анализу (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30117329/) наибольшую эффективность для коррекции СДВГ продемонстрировала связка, которую мы рассматривали в разделе фармакологии — это l:d-изомеры амфетамина в соотношении 1:3, что прозвали lisdexamfetamine (LDX) — и он оказался значительно эффективнее, чем смешанные соли амфетамина, модафинил и даже грёбаный риталин.

5) Иной громоздкий мета-анализ (https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(18)30269-4/fulltext), в котором уже значительно подробнее изучались различные доступные лекарства для коррекции СДВГ как у детей, так и взрослых. Если коротко, то риталин оказался наиболее предпочтительным вариантом для коррекции детского СДВГ (в силу того, что только на нём учителя отметили изменение поведения детей), а для взрослых гораздо предпочтительнее оказываются соли амфетамина, эффект которых значительнее и больше. Тем не менее, и этот обзор сходится в том, что соли амфетамина крайне хороши для коррекции СДВГ. Даже переносимость не такая уж и ужасная, не сказать, что КЛИНИЧЕСКИ значимая разница наблюдается между плацебо (а статистическая имеется, да)

Дневник Mr. 🐬

АМФЕТАМИН: ПОЛНЫЙ ОБЗОР
(Часть 2, ПОСТ 3/3, СДВГ)

6) Обзоры клинических исследований стимуляторов показали безопасность и эффективность длительного непрерывного приема амфетамина для лечения СДВГ.(84, 85: Millichap JG (2010). "Chapter 9: Medications for ADHD". In Millichap JG (ed.). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (2nd ed.). New York, US: Springer. pp. 121–123, 125–127, 87) Рандомизированные контролируемые испытания непрерывной терапии стимуляторами для лечения СДВГ продолжительностью 2 года продемонстрировали эффективность и безопасность лечения.(84 и 85 ссылки) Два обзора показали, что длительная непрерывная стимулирующая терапия СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (то есть гиперактивности, невнимательности и импульсивности), повышения качества жизни и успеваемости в школе, и улучшающий большое количество функциональных показателей в 9 категориях показателей, связанных с учебой, антиобщественным поведением, вождением, немедицинским употреблением наркотиков, ожирением, профессией, самоуважением, использованием услуг (т.е. академических, профессиональных, медицинских, финансовых и юридических услуг), и социальной функцией.(88, 89) В одном обзоре было освещено девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование лечения СДВГ амфетамином у детей, в ходе которого было выявлено повышение IQ в среднем на 4,5 балла, а также продолжающееся повышение внимания, и продолжающееся снижение уровня деструктивного поведения и гиперактивности.(85) Другой обзор показал, что, основываясь на результатах самых длительных последующих исследований, проведенных на сегодняшний день, пожизненная терапия стимуляторами, которая начинается в детском возрасте, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, во взрослом возрасте.(90)

Однако имеются сообщения о замедлении скорости роста и снижении роста взрослых у пациентов, принимавших стимуляторы в детстве, причем средний дефицит роста взрослых среди пациентов, постоянно принимавших препараты, составляет 4,7 см. Эта задержка роста, по-видимому, является главным образом следствием снижения аппетита и потребления калорий, связанного с приемом стимулирующих препаратов(91, 92).

7) Собственно, повторюсь и сделаю заключение: современные модели СДВГ предполагают, что расстройство связано с функциональными нарушениями в некоторых нейромедиаторных системах головного мозга, что мы уже разбирали;[59] но эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна к ПФК.(Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin". In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York, US: McGraw-Hill Medical. pp. 154–157.) Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они повышают активность нейромедиаторов в этих системах.(еще две книги, я не буду их писать, мне лень, лол, 95) Примерно у 80% тех, кто принимает эти стимуляторы, симптомы СДВГ улучшаются.(96)

Дневник Mr. 🐬