Очередное исследование с ASCO 2023 от наших коллег из Индии - использование низких доз ниволумаба не ухудшает результаты иммунотерапии при метастатическом раке почки. Работа не очень большая, в кучу намешаны разные линии терапии - но тем не менее, опять поднимается очень важный вопрос - можно ли получить большее (обеспечить наибольшее количество пациентов, которые в этом нуждаются) за меньшее - и это отличное направление для проведения рандомизированных исследований.

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.e16544

В JCO Oncology Practice - результаты проспективного рандомизированного исследования по оценке эффективности музыки как средства борьбы с плохим настроением и дистрессом у пациентов, получающих химиотерапию. Включались пациенты с различными злокачественными новообразованиями и стадиями опухолевого процесса, получающие химиотерапию в амбулаторных условиях (дневной стационар, если по-нашему). Рандомизация - в группу контроля (без плацебо) или в группу "музыкального вмешательства" - пациенту на время введения химиотерапии выдавался iPod с предзаписанной музыкой разных стилей.

Сформированные группы были сбалансированы по своим основным характеристикам. По результатам - в группе музыкального сопровождения пациенты характеризовались достоверно лучшим настроением (шкала PANAS) и уровнем дистресса (p<0,05) по сравнению с контрольной группой.

Интересное исследование - уж точно не токсичное вмешательство, очевидно, скрашивало пребывание пациентов в стенах онкологического учреждения и это дало свои плоды. Видимо, пора делать исследование по оценке влияния различных жанров и исполнителей) скажем, Rolling Stones vs Король и шут vs творчество Филиппа Киркорова - со стратификацией в соответствии с исходным уровнем любви к творчеству последнего.

Статья в открытом доступе. https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/OP.22.00814?role=tab

Меланома: иммунотерапия у пациентов с "фоновым" хроническим лимфолейкозом

Иммунотерапия - основа современного лечения метастатической меланомы, но есть опасения, что у пациентов с нарушениями функционирования иммунной системы этот вариант лечения может работать хуже или не работать вовсе. Например, у пациентов с сопутствующим хроническим лимфолейкозом. Понятно, что такие пациенты просто не попадают в клинические исследования - и мы мало что знаем об их лечении.

В Annals of Oncology - ретроспективное многоцентровое исследование по оценке эффективности иммунотерапевтических агентов в этой популяции пациентов проанализованы результаты лечения 58 пациентов с меланомой и ХЛЛ. Контрольную группу составили из 148 пациентов с меланомой.

По результатам - наличие нелеченного ХЛЛ не влияло на эффективность иммунотерапии - ответ на терапию у 53% с ХЛЛ и 48% без него. А вот пациенты, получавшие лечение по поводу ХЛЛ до начала иммунотерапии отвечали достоверно хуже.

https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)00735-4/fulltext#

В JAMA Oncology - обновлённые данные исследования 3 фазы PRIMA (n=384) - поддерживающая терапия нирапарибом в первой линии лечения распространенного рака яичников.

При медиана наблюдения 27,5 мес. препарат продемонстрировал достоверное увеличение медианы ВБП пациенток с 8,3 мес. в группе плацебо до 24,8 мес. в группе нирапариба (HR 0,45; p<0,001). Пациентки с мутациями BRCA/позитивным HRD статусом получали наибольшее преимущество от препарата.

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2807034 статья в открытом доступе.

Консенсусные рекомендации по саркоме Юинга от National Ewing Sarcoma Tumor Board

В Cancer опубликован согласительный документ, который расставил некоторые акценты в тактике ведения пациентов с саркомой Юинга.

Группа экспертов пришла к следующим выводам:
1. ПЭТ/КТ высокочувствительный метод для обнаружения метастатического поражения костей и/или костного мозга, что позволяет отказаться от стандартной процедуры биопсии КМ.
2. Пациентам старше 18 лет с локализованным заболеванием следует проводить дозоуплотненный VAC/IE, такой подход безопасен и улучшает отдаленные результаты лечения (данные подгрупповых анализов).
3. 14 курсов дозоуплотненного VAC/IE не уступают 17 курсам в аналогичном дозовом режиме при локализованной саркоме Юинга.
4. Добавление IE к VAC в группе пациентов с метастатическим заболеванием не улучшило отдаленные результаты лечения (INT-0091trial (VAC vs VAC/IE) 5-летняя ВБП 22% vs. 22%, p=0.81), при этом выше число ФН и гемотрансфузий. Авторы заключили, что решение о добавлении IE вне клинических исследований принимается врачом и при информировании пациентов.
5. ВДХТ с аутоТГСК пока что нет места в лечении пациентов как с локализованной, так и метастатической саркомой Юинга.
6. Поддерживающая терапия после полного объема неоадъюванта и локального лечения остается прерогативой клинических исследований, в рутинной практике не рекомендуется.
7. Тотальное облучение легких (WLI) пациентам с изолированным их поражением после частичного/полного ответа на системное лечение увеличивает 5-летнюю ВБП (38% vs. 22%, p=0.002) согласно данным 3х европейских исследований (CESS81, CESS86, EICESS-92).

Безусловно, однозначных ответов на некоторые вопросы еще нет (неужели надо исключить IE из 1й линии лечения?), но очевидно уже сейчас, что применение ПЭТ/КТ, интенсифицированного VAC/IE и WLI это просто, эффективно, а главное возможно уже сейчас в большинстве клиник страны.
Полный текст документа в 1м комментарии.

Мы все страдаем от отсутствия полноценных рандомизированных исследований в контексте прогрессирования рака почки после ИО/ТКИ комбинаций. Это осложняет процесс выбора терапии и принятие правильных решений.

61% проголосовавших выбрали тот или иной вариант иммуноонкологической терапии - более популярной опцией оказался ниволумаб, более популярной - пембролизумаб. Такой выбор представляется совершенно обоснованным, поскольку прогрессирование опухолевого процесса было отмечено после отмены пембролизумаба. Соответственно, разумным представляется получить максимум от иммунотерапии перед тем как переходить на другие варианты лечения.

Что касается других опций терапии - тот же ниволумаб достоверно выигрывает у эверолимуса с точки зрения общей выживаемости пациентов (последние данные из CheckMate-025 - медиана ОВ в группе ниволумаба 25,8 мес. vs 19,7 мес. в группе эверолимуса; HR 0,73; 95% CI 0,62-0,85). Правда, здесь эверолимус шел в моноварианте, без ленватиниба).

Кабозантиниб - популярный вариант терапии, но недавнее исследование продемонстрировало, что он не лучше других ТКИ с точки зрения ВБП и ОВ пациентов с прогрессированием после ИО-терапии. В то же время, кабозантиниб явно выигрывает по RR (62,5% vs 46%; p=0,0002). Если бы пациент был симптомным, с плохим статусом по ECOG - да, кабо отличный выбор.

Наверное, так. В данном случае пациенту был назначен ниволумаб в монотерапии - обосновать назначение пембролизумаба сложнее в рамках действующих клинических рекомендаций. Контроль от 01.07.2023 - стабилизация опухолевого процесса (-21% по RECIST). ECOG1. Продолжает ниволумаб 480 мг каждые 28 дней.

Иногда у нас просто нет возможности получить ответы из рандомизированных исследований на все вопросы

Вот пациент с распространенным раком почки, назначили ему какую-нибудь схему иммунотаргетной терапии, например - пембролизумаб/акситиниб. А как лучше? Дать сначала акситиниб и потом начать пембролизумаб или наоборот?

В Scientific reports - результаты любопытного доклинического исследования по оценке эффективности разных вариантов назначения aPD-1 антитела и акситиниба при раке почки: одновременное назначение препаратов или разные варианты последовательного (ИТ -> акситиниб или акситиниб -> ИТ).

В результате - одновременное назначение этих препаратов или назначение иммунотерапии перед применением акситиниба достоверно выиграло с точки зрения замедления роста опухоли (p<0,05) перед группой мышей, в которой исходно назначался акситиниб. Авторы исследования объясняют свои находки различным иммунологическим ответом в зависимости от выбранной последовательности. В частности, у мышей в группе "раннего" назначения иммунотерапии соотношение CD8+/CD3+и CD8+/CD11b+ T-лимфоцитов было значительно выше, чем когда применение акситиниба предшествовало иммунотерапии.

Мне не удалось найти каких-либо подтверждающих этих данных у людей, но почему бы и нет? Вопрос в общем-то чисто организационный, можно инструктировать пациентов начинать приём выданных таблеток только после того, как будет введена первая капельница иммунотерапии.

Есть, правда, вероятность, что это важно только для мышей :)

https://www.nature.com/articles/s41598-023-37857-9

Пришло время маркировки?)

Прием ингибиторов протонной помпы (PPI) и эффективность иммунотерапии НМРЛ

Многочисленные публикации описывают потенциальный вред, ассоциированный с ухудшением эффективности терапии таблетированными препаратами при совместном применении PPI. Логика этого вполне понятна - защелачивание желудочного содержимого ухудшает биодоступность препаратов.
Однако исследователи из Японии проанализировали взаимосвязь эффективности иммунотерапии пембролизумабом (n=131 монотерапия или n=131 ХТ+иммуно) в качестве первой линии у пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 TPS>50%.
Оказалось, что преимущество от ХТ+пембро перед одним пембро реализовывалось только у пациентов, применявших PPI.
Если же пациент не принимал PPI, то и на PFS и OS одного пембро не отличалась от ХТ+пембро.
Готовы применять такой простой фактор для выбора первой линии терапии?

Неоадъювант при "low-grade" гистотипах рака яичников: вред или вред?

В JAMA Network Open опубликовали статью по оценке применения неоадъювантной химиотерапии при редких гистологических подтипах рака яичников. Включались пациентки с III-IV стадиями светлоклеточного, муцинозного РЯ, а также low-grade опухолями. Для анализа использованы базы данных NCI NCDB и SEER (2006-2017 и 2006-2019).

Включено 3880 пациенток. Основные результаты:

Частота назначения неоадъюванта увеличилась за анализируемый период времени:
🔹Светлоклеточный рак (n=1829) - с 10,2 до 16,2% (p<0,01);
🔹Муцинозный рак (n=895) - с 8,6% до 13,9% (p=0,2);
❗️ Low-grade опухоли (n=1156) - 7,7% до 14,2% (p=0,007).

При муцинозном или светлоклеточном раке яичников проведение неоадъюванта не оказывало достоверного влияния на выживаемость пациенток, а вот при low-grade подтипе проведение неоадъювантной терапии достоверно повышало риск смерти (HR 2,11; 95% ДИ 1,63-2,74).

Эти данные подчёркивают важность корректного определения гистотипа опухоли для правильного выбора варианта лечения. Ну и лишний раз говорят что, зачастую, в неоадъюванте при раке яичников нет ничего хорошего :)

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2806184. Статья в открытом доступе.

Руководство ESMO по нутритивной поддержке онкологических пациентов - второе издание (2023).

РНК-вакцина для лечения артериальной гипертензии - немного неонкологических (или как посмотреть) новостей

Пандемия COVID-19 послужила резкому роста интереса (и инвестиций) к возможностям РНК-вакцин. Уже активно идут исследования ряда противоопухолевых вакцин, созданных на основе этой технологии. Не онкологией, впрочем, единой - в NEJM 20 июня 2023 года опубликованы результаты рандомизированного исследования I фазы по оценке безопасности и эффективности препарата зилебесиран для лечения артериальной гипертензии.

Механизм действия препарата реализуется благодаря долговременному подавлению синтеза ангиотензиногена в печени. Включенные пациенты (n=107) рандомизировались 2:1 в группы различных режимов дозирования исследуемого препарата (10-800 мг) или в группу плацебо.

По результатам исследования:
👌Применение зилебесирана не повышало частоту нежелательных явлений по сравнению с плацебо;
🔥Дозы исследуемого препарата >200 мг обеспечивали выраженное и стойкое снижение артериального давления - в течение >24 недель после введения;
❓Исследования препарата продолжаются в т.ч. в сочетании с другими антигипертензивными препаратами.

Почему это может быть интересно онкологам? Во-первых - это еще раз демонстрирует перспективность применения РНК-таргетирующих технологий в самых различных областях медицины. Во-вторых - плохо контролируемая артериальная гипертензия может стать причиной серьезной головной боли как для пациента, так и для его онколога - один из наиболее частых нежелательных явлений системной противоопухолевой терапии.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391?query=featured_home

Актуальный для того, чтобы определиться с ответом, вопрос - а можно ли вообще с таких условиях проводить пациенту химиотерапию? Например, тот же гемцитабин/карбоплатин? Ведь у него, несмотря на выполненную холангиостомию (функционирует адекватно), на фоне "блока" и метастического поражения печени отмечается выраженная гипербилирубинемия - повышение концентрации общего билирубина до 3 норм.

В таких ситуациях всегда полезно посмотреть на фармакокинетику препаратов - какую роль играет печеночный метаболизм и билиарная экскреция? Много информации можно почерпнуть в краткой характеристике лекарственного препарата (лично я люблю этот источник). Смотрим:
🔹Гемцитабин - активный метаболизм в самых разных органах и тканях (печень, почки, кровь, и другие). Активные и неактивные метаболиты выводятся с мочой; исследования также подтверждают, что наличие гипербилирубинемии особенно не влияет на токсичность препарата (например).
🔹Карбоплатин, цисплатин - выводятся почками, по большей части в неизменном виде.

Исследования реальной практики поддерживают безопасность такой терапии в условиях желтухи - например, в этом исследовании 2015 года (n=33) с медианой уровня общего билирубина 55 мкмоль/л эффективность и безопасность гемцитабина/цисплатина не отличались от таковых у пациентов без желтухи.

Поэтому - можно!

Ed book от ASCO по управлению токсичностью ингибиторов PARP

Рутиная профилактика ВТЭ при распространенном раке яичников?

В Gyn Oncology - статья по актуальной практической проблеме лечения распространенного рака яичников - проведение профилактики венозных тромбоэмболических осложнений.

Авторы сосредоточили свое внимание на пациентках, получающих неоадъювантую химиотерапию. Ретроспективное исследование, включено 154 пациентки. ВТЭ выявлены у 33 (21%) пациенток, при этом две трети тромбоэмболических осложнений отмечено в период между началом неоадъюванта и выполнением интервальной циторедукции. Это много - и за тот короткий период времени, когда пациентка находится под наиболее пристальным вниманием врачей.

Авторы работы делают вывод, что большинство случаев ВТЭ в этом контексте может быть предотвращено за счёт своевременного назначения терапии. С ними отчасти можно согласиться - рак яичников относится к категории опухолей высокого риска таких осложнений, о чем всегда нужно помнить при начале лечения. Вероятно, сам факт проведения неоадъювантной терапии соотносится с большой опухолевой массой и большими рисками ВТЭ.

Можно пользоваться, но, конечно, хотелось бы подтверждения эффективности профилактической антикоагулянтой терапии в этой популяции пациенток.

https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2023.06.577

Ну так вот,

Очевидно, что у такого пациента сниженный статус по шкале ECOG обусловлен именно распространенностью опухолевого процесса. Соответственно, будет ответ на терапию - будет лучше общий статус. Поставим это как свою приоритетную цель. Что можно предложить?

Атезолизумаб в монотерапии (ImVigor130): ORR 24%;
Пембролизумаб (KN-361): ORR 30%;
Гемцитабин/карбоплатин (раз, два, три): ORR 42-57%;

То есть, вероятность ответа на иммунотерапию значительно ниже, чем на химиотерапию. Кроме того, ответ на терапию (ну или отсутствие прогрессии) даст возможность последующей поддерживающей терапии авелумабом.

Дополнительно - здесь можно отметить, что пациенты с ECOG>2 практически никогда не включаются в клинические исследования - и обсуждаемые здесь работы не стали исключением.