Preclinical Safety, Pharmacokinetics (PK), and Pharmacodynamics (PD) Assessments of Sustained-Released Formulation of Once-Monthly Injectable Semaglutide (PT403)

Objective: Advancements in GLP-1RA research, shifting from daily to weekly injectables, have improved therapeutic outcomes and expanded market potential, paving the way for monthly injectable drug development. This study evaluates the clinical potential of PLGA-encapsulated once-monthly injectable semaglutide through extensive non-clinical assessments, including safety profiling and pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluations.
Methods: Semaglutide was solubilized in acetic acid with a diverse biodegradable PLGA polymer mixture and processed using ultrasonic spray-drying to create microspheres encapsulating semaglutide. The optimized formulation, PT403, with a proper drug loading and no initial burst was developed. Subsequent assessments, including PK, PD, and toxicology, were conducted in mouse, rat, and/or minipig.
Results: PT403 exhibits favorable physicochemical properties, including uniform microsphere size (20μm), one-year stability, and extended release up to 70 days in minipigs. In a Single Ascending Dose (SAD) study in mice, PT403 induced a 20% body weight reduction at doses ranging from 24 to 192 mg/kg. No other notable critical signs were observed, ensuring a safe profile even up to 192 mg/kg. Moreover, simulated release profiles suggest PT403's potential as a once-a-month injectable, with a Peak-to-Trough ratio of 1.4. Both semaglutide and PT403 demonstrated consistent reductions in body weight (30%) and cumulative food intake across 28 repeated injections of semaglutide and double injections of PT403.
Conclusion: PT403, featuring uniform microsphere size and favorable drug loading, exhibited safety in mice at the highest dose. Simulations support this formulation, and consistent pharmacodynamic effects across semaglutide and PT403 groups in repeated injections suggest its promise for clinical development as a monthly injectable for diabetes and obesity.

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월 1회 주사 가능한 세마글루타이드(PT403)의 지속 방출 제제의 전임상 안전성, 약동학(PK) 및 약력학(PD) 평가

목표: 일일 주사제에서 주간 주사제로 전환되는 GLP-1RA 연구의 발전은 치료 결과를 개선하고 시장 잠재력을 확대하여 월간 주사제 개발의 길을 열었습니다. 이 연구는 안전성 프로파일링 및 약동학/약력학 평가를 포함한 광범위한 비임상 평가를 통해 PLGA 캡슐화 월 1회 주사형 세마글루타이드의 임상적 잠재력을 평가합니다.
방법: 세마글루타이드를 다양한 생분해성 PLGA 중합체 혼합물과 함께 아세트산에 용해시키고 초음파 분무 건조를 사용하여 처리하여 세마글루타이드를 캡슐화하는 미소구체를 생성했습니다. 약물 로딩이 적절하고 초기 폭발이 없는 최적화된 제제 PT403이 개발되었습니다. PK, PD 및 독성학을 포함한 후속 평가를 마우스, 랫트 및/또는 미니피그에서 수행했습니다.
결과: PT403은 균일한 미소구체 크기(20μm), 1년 안정성, 미니피그에서 최대 70일까지 연장 방출 등 유리한 물리화학적 특성을 나타냅니다. 쥐를 대상으로 한 SAD(Single Ascending Dose) 연구에서 PT403은 24~192mg/kg 범위의 용량에서 20% 체중 감소를 유도했습니다. 다른 주목할만한 중요한 징후는 관찰되지 않았으며 최대 192mg/kg까지 안전한 프로필을 보장했습니다. 더욱이, 시뮬레이션된 방출 프로파일은 PT403의 최고 대 최저 비율이 1.4인 월 1회 주사제로서의 잠재력을 시사합니다. 세마글루타이드와 PT403 모두 세마글루타이드 28회 반복 주사와 PT403 이중 주사에서 체중(30%)과 누적 음식 섭취량의 일관된 감소를 입증했습니다.
결론: 균일한 미소구체 크기와 유리한 약물 로딩을 특징으로 하는 PT403은 쥐에게 최고 용량에서도 안전성을 나타냈습니다. 시뮬레이션은 이 제제를 뒷받침하며 반복 주사에서 세마글루타이드 및 PT403 그룹 전체에 걸쳐 일관된 약력학 효과는 당뇨병 및 비만에 대한 월별 주사제로서 임상 개발에 대한 가능성을 시사합니다.

#펩트론 #ADA2024 #Abstract