⏳(1) Epigenetic Aging Clock's theory of aging - Эпигенетическо-часовая теория старения (извините за мой вольный перевод). В общем, теория старения от Steve Horvath (и Kenneth Raj), которая является, логичным продолжением его эпопеи с эпигенетическими часами. Ниже я в основном буду отсылать к главной [статье] 2018 года, которая содержит квази-программное изложение его теории, хотя, недавно, в этом году, она получила стохастическое переизложение уже в [этой статье] и другими авторами.

Суть:
Авторы предлагают теорию старения, но без чётко сформулированного основного положения относительно главного механизма старения (что ж, и так бывает). Вместо этого авторы указывают на метилирование ДНК, которое под действием различных фундаментальных молекулярных механизмов старения, претерпевает изменения и эти изменения могут быть измерены с помощью эпигенетических часов - то есть алгоритма, который превращает комбинацию уровня метилирования определенных сайтов в величину возраста (на практике это линейная регрессия метилома на возраст). Авторы утверждают, что факт того, что молекулярные изменения в метилировании ДНК позволяют хорошо предсказывать возраст человека (или животного) является достаточным, чтобы констатировать глубокую связь самого процесса старения на молекулярном уровне с метилированием. То есть, путём сжатия информации о метилировании ДНК в одномерную величину — «эпигенетический возраст» (DNAm Age) — можно выявить различные аспекты старения: внутренние (клеточные) и внешние (организменные/средовые), а также «измерить» эффект антивозрастных вмешательств. Теория активно апеллирует к связям метилирования ДНК и других различных Холлмарков старения, но причинно-следственную связь не пробрасывает.

Как долго сможет жить человек, победивший все механизмы старения, кроме соматических мутаций?

В нашем новом препринте мы отвечаем на этот вопрос, встречайте:
♾ Somatic mutations impose an entropic upper bound on human lifespan

Напомню, что соматические мутации — это изменения в ДНК, возникающие в соматических (неполовых) клетках организма в течение жизни и не передающиеся потомству. Некоторые из них могут даже убить клетку. Простой вопрос, возникший в рамках какой-то легкой беседы на научно-популярном мероприятии превратился в целое научное путешествие длиной в почти два года, с бесконечными спорами о методологии моделирования и оценки параметров. Разумеется ответить на поставленный вопрос экспериментально в ближайшие десятилетия - нереально. Приходится обращаться к математическим моделям. Итак, мы построили модель старения популяции людей под действием только лишь соматических мутаций в нашей ДНК, которые медленно, но верно, убивают клетки в различных тканях нашего организма. Затем мы оценили медианную и максимальную продолжительности жизни при такой (пока еще) гипотетической форме старения. И вот что мы поняли...

Инсайты:
📍 Существует фундаментальная асимметрия в том как соматические мутации убивают пост-митотические клетки (пр. нейроны, кардиомиоциты) и активно пролиферирующие (пр. гепатоциты). У первых, нет шансов противостоять соматическим мутациям и они медленно гибнут не восполняя популяцию. У вторых, напротив, за счет пула стволовых клеток и, возможности делиться, есть солидный запас прочности. Получается, что пост-митотические ткани это bottleneck в старении и их фокус на их омоложении может дать больше пользы (по крайней мере в рамках нашей модели).
📍 Мы оценили медианную Продолжительность Жизни (ПЖ) для человека стареющего только под воздействием соматических мутаций как 140 лет. Оценка максимальной ПЖ получилась 627 лет.
📍 Мы, с легкой руки, назвали эту оценку энтропийным верхним пределом ПЖ, подразумевая, что соматические мутации в нашей ДНК носят характер необратимой потери биологической информации.
📍 Подход, который мы использовали для оценки ПЖ, может быть обобщен на другие фундаментальные механизмы старения. И, что важнее всего, позволяет количественно оценить независимый вклад каждого из них в снижение ПЖ.
📍 Этот результат немного челленджит концепцию "longevity escape velocity", указывая на то, что как бы мы не старались выигрывать дополнительные годы жизни за счет прогресса в технологиях, существуют процессы, которые непреодолимы уже из термодинамических соображений - конечно, при условии, что мы не научимся заменять нейроны головного мозга (что сейчас тоже активно разрабатывается).

🧠 Мысли:
Прежде всего подчеркнем, что это математическая оценка (хотя и очень аккуратная), а не результат реального эксперимента. Ее точно не стоит воспринимать как некую безысходность, но и игнорировать роль соматических мутаций в старении тоже не стоит. Любопытно, что соматические мутации оказались, в конечно счете, довольно слабым механизмом старения, если рассматривать его изолированно. Вполне возможно, что их губительная роль вырастает в связке с другими механизмами старения, но это вопрос будущих исследований.

⭐️Очень благодарен моим коллегам: Евгению Ефимову, Владу Федотову, Леониду Малаеву и Екатерине Храмеевой за то, что отважились пройти этот долгий путь в ответе на такой... неожиданный научный вопрос.

Препринт

Post::
by Dmitrii Kriukov

♾ Do we actually need aging clocks?

Имею ли я право называться доктором философии, если не пытаюсь подвергнуть сомнению сам объект моего исследования: Нужны ли нам вообще часы старения? В нашей новой статье мы с коллегами пытаемся поразмышлять над этим вопросом. Напомню, часы старения это алгоритмы, оценивающие биологический возраст на основе биомаркеров (в русском языке их почему-то еще называют калькуляторами биовозраста). Должен сказать, критически (по Кантиански) рассматривать эту тему до некоторого времени было не принято, и дело тут не столько в существующем обширном коммерческом интересе, сколько в том, что крайне! легко опубликовать очередную бессмысленную статью про часы, и как только опубликовал, критиковать себя любимого как-то уже не с руки. Итак, о чем же наша новая статья? Есть три основных научно-практических вопроса, которые пытаются закрыть часами старения: 1) Получение конечной точки в клинических испытаниях геропротекторов (лекарств, продлевающих жизнь); 2) обобщенная оценка состояния здоровья человека; 3) лучшее понимание механизмов старения. Как можно следует из графической аннотации выше, в достижении всех трех целей есть проблемы.

1. История показала, что договориться о клинической точке в клин испытаниях геропротекторов очень сложно. Старение едва ли можно "сжать" в одну цифру, но попытки добиться этого породили богатый на спекуляции раздел геронтологии, который предлагает различные "индексы здоровья": CCI, Frailty Index, Intrinsic Capacity, и, собственно, биовозраст. За биовозрастом более хитрая (и как следствие более путанная) методология: возьмем какой-нибудь классический алгоритм машинного обучения, предсказывающий паспортный возраст или риск смерти, назовем его часами старения, он нам сотворит "какую-то магию", и, полагая что алгоритм машинного обучения "продвинутый", полученная метрика биовозраста тоже окажется "продвинутой". История показала, что годится это разве что "для референса", но ни в коем случае не может быть опорой для принятия тех или иных клинических решений.

2. Для оценки состояния здоровья, или различных его подсистем, давно существуют широко принятые методы/модели/калькуляторы. Взять хотя бы SCORE2 для кардиологии. Зачем пытаться придумать какую-то одну метрику здоровья всех систем, с довольно запутанной методологией построения, если можно просто оценивать риски всех заболеваний (включая возраст-зависимые) напрямую? Кроме того, это то куда сейчас двигается современный медицинский AI (примеры: раз, два, три). Может проще тогда вместо оценки биовозраста на основе биомаркеров, оценивать его на основе рисков? То есть представьте, вы загружаете свою историю болезни, анамнез и все лабораторные исследования за 10 лет, и AI предсказывает вам риски по 100 заболеваниям. Вникать в это трудно, но вот если бы выразить каком-то одним числом - было бы очень удобно! Мы полагаем это то куда биовозраст придет в ближайшем будущем (уже есть пример).

3. Помогли ли часы нам лучше понять старение? Кажется, что не особо. Да, безусловно есть примеры интересных работ про часы [раз, два, три], но есть и контрпримеры, когда часы запутывают исследователей настолько, что они начинают приравнивать снижение эпигенетического возраста в "эпиоткате" к клеточному омоложению - про этот крайне ненадежный результат мы даже написали отдельную [статью].

🧠 Мысли:
Здесь я выражу свое личное мнение. Не все соавторы статьи согласятся со мной. Если ваша цель: радикальное продление жизни, то часами старения в 2025 году заниматься бессмысленно. Это довольно печальная страница в вычислительной биологии старения, которую необходимо перевернуть и двигаться дальше. Лучше изучать конкретные молекулярные пути, моделировать конкретные биохимические процессы, либо пытаться понять как именно возникают конкретные возраст-зависимые заболевания (прим. атеросклероз). Если ваша цель: развитие медицины долголетия, то для часов еще остается некоторое поле для исследований, но оно скорее лежит в плоскости поиска биомаркеров старения, а не разработки алгоритмов.

Статья

⌛Песок сыплется: наука ищет смысл в закате жизни

Почему одни виды живут десятилетиями, а другие лишь несколько часов? Можно ли свести всё многообразие процессов старения к единому принципу и что даст нам такая теория?

23 января в 19:00 мск идем на встречу с Дмитрием Крюковым (AIRI, Сколтех) искать ответы на животрепещущие вопросы!

Что будет:

• поговорим о том, в чем различие между биологией старения и медициной долголетия
• обсудим эволюционные и механистические теории
• выясним, насколько старение универсально и как отличить долгоживущую теорию от однодневки
• перечислим критерии хорошести теорий и наметим путь к интеграции

🔗 Регистрация туть: sbsite.pro/BioEvents_1

❗️Конкурс БИОмечтатей продлен до 1 февраля, дерзайте: ссылка на форму

Подключайтесь, поговорим немного про теории. ♾♾♾