Book:
Подсказали очень неплохую книгу про мат. моделирование жизни. A. Garfinkel et. al. Modelling Life. Внутри куча динамических систем с необходимыми математическими выкладками. Рабочий язык программирования учебника - SageMath (обёртка над питоном, как я понял).

АНОНС:
В эту пятницу в 19.30 (время МСК) с докладом выступит Александр Фединцев.
Тема: Кривые дожития, Закон Гомпертца и корреляция Стрелера—Милдвана
Доклад будет транслироваться онлайн в этом телеграмм чате (запись будет загружена на наш youtube канал).

Кажется получился очень годный семинар с лаконичным и качественным контентом. Рекомендую к просмотру!
https://www.youtube.com/watch?v=kdO44AO4l-4

Tutorial:
Correlation is not causation! Так говорят, и обычно это правильно, но не всегда. Ниже прикрепляю туториал в causality inference in dynamic systems. Туториал в рамках курса Computational Neuroscience, но не обращайте внимания. Все выводы могут быть с лёгкостью адаптированы под нужды Aging science. Сам прошёл тутор за 4 часа и остался чрезвычайно доволен. Там есть еще много интересного, оставляю ссылку:

https://compneuro.neuromatch.io/tutorials/W3D5_NetworkCausality/W3D5_Intro.html

Article::
Хочу поделиться безупречным обзором про связь старения и метилирования ДНК. Внутри:
- Красивые картинки и сводная таблица с описанием наиболее распространённых методов анализа метиломов (включая epigenetic clocks, entropy, EWAS etc.)
- Вдумчивая попытка объяснить почему же метилирование таки способно предсказывать; "биологический" возраст (лично мне зашла гипотеза про ассиметричное деление стволовых клеток;
- Внимательный разбор биологических механизмов, влияющих на механизмы метилирования ДНК.
Рекомендую!

Article::
Прочитал новую статью Бельмонте про репрограммирование мышей in vivo.
О чём статья?
Длительное репрограммирование живых мышей факторами Яманака (OSKM). С последующим их разбором и изучением различных тканей.
Какие данные анализировали?
Метилирование ДНК разных тканей, транскриптомы, метаболомы, липидомы, гистология.
Какие модели использовали?
Диф. экспрессия для анализа транскриптомов и метаболомов; часы старения (старый добрый ElasticNet но была и чуть более новая модель); немного повращали транскриптомы на PCA, в надежде увидеть различия между treatment/control.
Какие результаты?
Получилось зафиксировать омоложение только в коже и немного в почках, остальные ткани не омолодились. Изменения видны как на часах, так и на транскриптомах/метаболомах. Up-регулируются гены вовлеченные в метаболизм жирных кислот и Down-регулируются ответственные за дифференцировку эпидермиса. Немного улучшается регенеративная способность кожи. [На мой взгляд всё это выглядит слабо]

Continuation::
Почему не получилось?
Сами авторы пишут, что вероятно кожа и почки более восприимчивы к OSKM репрограммированию, чем другие ткани. Я склонен с ними согласиться и посетовать на то, что за пределы OSKM почему-то редко выходят в этой науке, а там весьма много всего интересного. Статья может, на первый взгляд, даже вызвать отчаяние, мол "вот, репрограммирование тоже мимо - не лекарство от старости" - но на деле, дьявол кроется в сложности подбора протокола и комбинации факторов. За первую попытку авторам следует сказать большое СПАСИБО.

Review::
Прочел очень важную статью о применении теории и методологии сложных систем в старении.
О чем статья?
В сущности это сугубо методологическая и теоретико-философская статья о том почему теория сложных систем может быть полезна ученым осмыслить старение. Статья обозревает математические методы, касающиеся динамики сложных системы, диффуров и каузативных сетей в области старения. Встречаются также упоминания нейросетевых подходов, но это отнюдь не лейтмотив. Главным же я увидел то, что статья формирует необходимый язык для современного ученого, объясняет в контексте старения такие важные понятия как: emergence, buffering, criticality, degeneracy, resilience, canalization, network theory, top-down and bottom-up approaches - и многие другие важные понятия современной теории систем.

Continuation::
Какие выводы из статьи?
Главный вывод, это призыв коммюнити поставить науку на рельсы теории сложных систем. Смело давать математическую интерпретацию перечисленным выше понятиям и не увлекаться (но и не отбрасывать) редукционизмом, которым пронизана любая серьёзная статья в Cell. В заключение приведу важную цитату из статьи, которая передаёт её дух:
"Nothing in aging biology makes sense except in the light of dynamic equilibrium"
(кто распознал отсылку, тот молодец)

Review::
Очень короткая но внятная статья, показывающая, что в старении снижается сложность, различных систем. При этом сложность понимают, и измеряют, в информационном смысле этого слова, то есть сколько информации нам потребуется, чтобы описать наблюдаемое состояние системы. Прикреплю пару прекрасных иллюстраций из статьи и таблицу.
Какие выводы из статьи?
Мера сложности очень показательна и довольно вездесуще однозначно свидетельствует, что что-то происходит. Сама по себе она может служить только биомаркером, а значит подсказкой, Что искать, но не Где искать. Одно это уже полезно, но не избавляет от необходимости объяснить механизм, стоящий за снижением сложности. Меня очень порадовало, что в статье такие механизмы потрудились привести.

Article::
Наконец и ваш покорный слуга изошёл на дебютный препринт об исследовании сходства и различий между репрограммированием, интервенциями продлевающими жизнь и старением. Препринт получился увесистый с кучей цветных картинок внутри, но понимая, как сложно бывает читать всё и вся в калейдоскопе aging domain, мы подготовили для вас Fig. 6 - Summary plot - его я дам (см. закреп).
О чём статья?
1) Проанализировали много транскриптомов репрограммирования (bulk), старения и омолаживающих интервенций (типа рапамицина) - посчитали их сигнатуры и сравнили. Получилось ожидаемо, репрограммирование ведет себя омолаживающе.
2) Посмотрели на функциональную интерпретацию этих сигнатур. Получили DNA repair upregulation, но Apoptosis downregulation у репрограммирования - хм, интересно.
3) Зафитили незыблемый ElasticNet на транскриптомы старения (спасибо Саше Тышковскому) и сделали model.predict на репрограммировании. Получилось омоложение (правда не во всех датасетах), довольно консистентное.

4) Попытались объединить пункты (1) и (3) и попредсказывать молекул продлевающих жизнь на CMAP. Получилось, на мой взгляд, эзотерично, но многообещающе.
5) Сделали глобальный вывод о том, что Репрограммирование таки МОЖЕТ быть отвязано от потери соматической идентичности, которой все боятся. Вывод мы такой делаем не первые, но впервые предлагаем подход, как их можно отделить численно (ждите в будущих исследованиях).
Итог:
Большая статья, показывающая глубинную связь между репрограммированием и омоложением. Очередной фит часов старения (куда без них) и попытка в drug design. Но главное, на мой взгляд, сделали вывод о возможности Decoupling-а между омоложением и уходом в плюрипотентность - вот на это я бы поставил деньги.

Прочел известную статью De Magalhães, 2009, ставшую пожалуй классическим примером мета-анализа генной экспрессии данных старения. Статья старенькая, но написана скромным грамотным языком, через который мне удалось увидеть несколько проблем в уже современной биологии старения.
О чём статья?
По сути это просто анализ дифференциальной экспрессии генов с функциональным обогащением. Важный момент тут это методология, которая позволяет объединить большое число датасетов (всего их было проанализировано 27, правда в основном мыши и крысы) и получить результаты с высоким sensitivity. Мета-анализ показал, что апрегуляцию генов связанных с воспалением и имунным ответом, дерегуляцию митохондриальных генов, апрегуляцию генов связанных с лизосомой - в общем, то что мы сегодня итак знаем.
Почему статья важна сегодня?
На протяжении всей статьи чувствуется скромность и настороженность авторов относительно тех данных, которые они анализируют и которая вызывает моё подлинное уважение. Действительно, оверэкспрессия гена ещё не означает его функциональную оверэкспрессию. То есть то что мы можем называть "функционально-значимой оверэкспрессией", может быть просто совокупностью компенсаторных механизмов, например: скорость деградации данной мРНК снизилась, но в единицу времени производится то же число транскриптов, что и раньше. Напротив, число свободно плавающих транскриптов может измениться при неизменном темпе их деградации. Ситуация становится ещё сложнее, если предположить, что изменилась и скорость трансляции и тогда вообще не понятно, насколько изменение наблюдаемого уровня экспрессии влияет функционально вообще хоть на что-нибудь. К слову, авторы действительно докладывают, о *negative regulation of trannoscription (GO:0045892), suggesting that trannoscriptional activity decreases with age.* От себя добавлю, что изменение объёма клеточного ядра, а также клеточный состав (клональная экспансия?) также могут влиять на наблюдаемый уровень экспрессии отдельного куска ткани берущегося в анализ. Часть этих проблем снимаются благодаря известным сегодня single-cell методам, однако, привносящим свои проблемы...

В итоге даже сегодня, наблюдая за тем как некоторые авторы публикуют диф. экспрессионный анализ, выдавая up/down-regulated genes за нечто функционально значимое, можно умозаключить, что коммюнити немного застопорилось. Нет, я не отговариваю кого либо делать мета-анализы сегодня и мне кажется это хороший первый шаг перед созданием крутых динамических моделей старения. Проблема в том, что статье почти исполнилось 14 лет и крутых динамических моделей всё ещё не появилось. Да, появились hallmarks of aging, и даже недавно обновились. Но повторюсь, не возникло динамической модели генной экспрессии стареющего организма, то есть мы не понимаем как именно и что именно там меняется, довольствуясь лишь ассоциациями.

Вывод
Статья хорошая. У авторов светлая голова и чистые помыслы, есть чему поучиться. Но читая её, невольно приходишь к мысли, что... кажется мы немного запутались в хитросплетении гипотез о старении и нужно прежде всего разобраться, что из того что мы знаем устарело и следовательно должно быть выброшено на свалку, а с чем мы сможем продолжить работать.

Добрый друг прислал статью, в которой (наконец-то) конструктивно критикуют книгу Дэвида Синклера "Lifespan". Хотя немного анекдотично критиковать критика, всё же нужно внести ясность в некоторые моменты, приведенные в его критике.

Итак, статья разделена на две части, которые как-будто бы не особо связаны между собой. В первой автор аппелирует к наиболее общим фактам (а порой предположениям), о старении. Во второй же он критикует некоторые частные рекомендации и гипотезы Синклера в самой книге. Начнём с первой, автор приводит следующие три базовых факта о старении, которые упускаются в книге (ну, о них действительно не говорится слишком уж подчеркнуто):

1) First, all vertebrate animal species have a distribution of natural lifespans that are limited by their gene sets—human longevity appears top out at about 120 years (Gavrilova and Gavrilov, 2020). - и попал в ловушку тру биолога без математического бэкграунда, процитировав очень частную модель старения, основанную на бородатой теории надежности - очень недальновидный ход, есть более продвинутые модели старения и они, как это характерно для макроскопических феноменологических моделей, всё объясняют, но пользы от таких объяснений мало. Да, действительно, нам не удалось зафиксировать людей старше 122 (вроде бы), но и говорить слово limited можно довольно условно, поскольку нет, опять же, физического закона блокирующего нам жизнь 200+.

2) Second, animal gene sets evolved to allow individuals to acquire food, avoid predation, find mates and successfully reproduce. Long-lived species like humans also provide a substantial investment in caretaking of offspring until they can obtain food, avoid predation and reproduce for themselves. The advantages conferred to youth by parents mean that genetic selections for parental health are extant in caretaking species. Such genetic selections for post-reproductive health are not extant in non-caretaking species (Brenner, 2022a). - кратко логика: если животное заботится о потомстве -> отбор благоволит его здоровью в старости. А обратное как он утверждает не наблюдается в природе. Я бы не был так категоричен в этом отношении, вполне возможно, что забота о потомстве в старости это побочный эффект долголетия, который в свою очередь благоволит отбору, который закрепляет данный признак. Но можно также запросто представить и существо, которое живёт долго и не заботится о потомстве - я не понимаю почему последнее невозможно.

3) Third, for animals that can mate multiple times, longevity is an emergent property of the ability to continue to do all the things required to reproduce and promote the success of offspring. Animal gene sets have been subject to genetic selections for guile, strength and famine-resistance but haven’t been directly selected for longevity because, as a rule, animals are able to successfully reproduce when they are relatively young (Rose, 1994). - с этим согласен.

В итоге все три факта выглядят правильными или, по крайней мере, дискуссионными, но никакого удара по книге не наносят. Идём дальше:

Is aging a disease? Age is clearly a risk factor for a wide variety of diseases but aging is not itself a disease - здесь автор допускает методическую ошибку, не приводя определения болезни, а споря с некоторым интуитивным пониманием этого термина читателем. Определения имеют свойство меняться и проделана большая работа, чтобы включить старение в список болезней, что позволит лучше финансировать область бюрократическими институтами, для которых точные определения священны.

Indeed, Sinclair has voiced support for the idea that aging begins shortly after the fertilization of eggs. Thus, to say that aging is a disease is to pathologize life itself. - с этим согласен - бред, не нужно смешивать развитие и старение. Идея такого смешивания произрастает скорее всего из epigenetic aging clocks, которые просто почему-то коррелируют с временем прошедшим от рождения индивида.

Do sirtuins extend lifespan in yeast, invertebrates and vertebrates? Has Sinclair discovered sirtuin activators? Based on 25 years of work by academic and industrial investigators, the clear answer to both questions is no (Brenner, 2022b). - могу только согласиться. Вся эта история с сиртуинами действительно очень странная, и в книге подробно история сиртуинового провала не приводится.

Lifespan does not tell us that when these treatments are performed on cells in the laboratory, one gets tumors and teratomas (Friedmann-Morvinski and Verma, 2014) and that there is no published study in which even 20 mice have been examined carefully for safety after trying these types of techniques. - нет. Автор неправильно понял что такое tumors и teratomas и откуда они там берутся. К моменту публикации, уже были свидетельства что мышам можно безопасно давать факторы яманаки, это легко гуглится.

Итог:
По совокупности упомянутых сюжетов охарактеризую критику как слабую. Она сильно бьёт только по сиртуиновой истории, но все остальные сюжеты остаются без должного внимания. Если бы я взялся критиковать Синклера, то сосредоточился бы прежде всего на его информационной теории старения. По сравнению с ней, всё остальное это просто мириады экспериментов со спорной методологией, иногда удачные, иногда нет. Не знаю, почему автор подошёл так малодушно к критике довольно заметной фигуры в Longevity science... Ну, зато по гранту отчитался :)