[Digest] of longevity/bionformatics papers for April 2024:
Prepared by: @StDeadRa
1. MammalMethylClock R package: Software for DNA Methylation-Based epigenetic clocks in mammals [link] – This article delves into the development and application of epigenetic clocks, which utilize DNA methylation levels to predict age and mortality risk across various mammalian species. The introduction of the MammalMethylClock R package provides a comprehensive toolset for constructing and evaluating these clocks, offering significant implications for species conservation and preclinical research.
2. Databases of ligand-binding pockets and protein-ligand interactions [link] – This review provides a thorough examination of the dynamic landscape of protein-ligand binding databases, offering insights into variations in data definition, identification methodologies, and utility across 53 platforms. It highlights sustainability challenges, redundancy issues, and offers practical recommendations for database creators. Bioinformaticians stand to benefit from this article as it offers a comprehensive understanding of available resources, addressing critical aspects of database accessibility, usability, and longevity, essential for informed research decisions in the field.
3. Differential gene expression analysis pipelines and bioinformatic tools for the identification of specific biomarkers: A review [link] – In recent years, the intersection of bioinformatics, omics techniques, and trannoscriptomics has become increasingly pivotal in biomedicine and healthcare, particularly for biomarker identification and drug discovery. This review focuses on the crucial role of bioinformatic techniques, especially differential gene expression (DGE) analysis, in RNA-seq data processing, enabling the identification of differentially expressed genes across sample sets. By integrating functional enrichment analyses, these studies offer insights into disease mechanisms and potential therapeutic targets. Despite methodological challenges, ongoing advancements in computational biology promise more accurate and reproducible analyses, propelling biomarker discovery forward. Anticipated improvements in sequencing technologies and analysis algorithms hold the potential to revolutionize personalized medicine, enhancing diagnosis, prognosis, and treatment tailored to individual patients' needs.
4. Identification of Mitophagy-Related Genes in Sepsis [link] – In the realm of sepsis research, this article stands as a beacon illuminating the intricate relationship between mitochondrial health and inflammatory responses. By delving into the genetic underpinnings of mitophagy, the process by which cells rid themselves of dysfunctional mitochondria, it uncovers crucial insights into the mechanisms driving sepsis pathology. Through meticulous data mining and analysis, the study unveils four key genes—TOMM20, TOMM22, TOMM40, and MFN1—linking mitophagy to sepsis progression. These findings not only expand our understanding of sepsis pathophysiology but also pave the way for targeted therapeutic interventions aimed at mitigating the devastating consequences of this systemic inflammatory syndrome.

5. AagingBase: a comprehensive database of anti-aging peptides [link] – In the realm of anti-aging research, AagingBase emerges as a groundbreaking resource, poised to revolutionize the landscape of geriatric medicine. By consolidating a vast array of experimentally validated anti-aging peptides, this database serves as a treasure trove for researchers seeking novel therapeutic interventions. Through meticulous curation and state-of-the-art computational analyses, AagingBase offers invaluable insights into the physicochemical properties and biological functions of anti-aging peptides. With its user-friendly interface and advanced search functionalities, the database allows to efficiently identify and prioritize potential candidates for further investigation. AagingBase catalyzes the development of targeted interventions to combat age-related ailments, holding immense promise for the advancement of geriatric medicine and longevity science.
6. SyntenyViewer: a comparative genomics-driven translational research tool [link] – In the realm of genomics and translational research, SyntenyViewer emerges as a pivotal platform, poised to reshape our understanding of evolutionary dynamics and trait inheritance across angiosperm species. By harnessing a vast reservoir of comparative genomics data, this web-based tool facilitates both fundamental inquiries into evolutionary pathways and practical applications in crop improvement. With access to data from seven major botanical families and a catalog of over 100,000 conserved genes spanning 44 species, SyntenyViewer enables researchers to unravel the intricate evolutionary trajectories of genes and genomic regions. Furthermore, its utility extends to translational research, offering a pathway for the identification and exploration of trait-related genes from model species to crops. Through its intuitive interface and comprehensive functionalities, SyntenyViewer not only accelerates scientific discovery but also invites collaboration by offering to host additional comparative genomics data, thereby fostering a community-driven approach to genomic exploration and innovation.
7. Drug mechanism enrichment analysis improves prioritization of therapeutics for repurposing [link] – In the realm of drug discovery and repurposing, Drug Mechanism Enrichment Analysis (DMEA) presents a pragmatic approach to enhancing the prioritization of potential therapeutics. By adopting a methodology that groups drugs according to shared mechanisms of action (MOAs), DMEA offers a nuanced perspective on drug efficacy, minimizing the impact of off-target effects inherent in individual drug evaluations. Through rigorous validation on simulated and real-world datasets, DMEA showcases its utility in identifying enriched drug MOAs with sensitivity and robustness. Moreover, in experimental settings, DMEA facilitates the exploration of potential therapeutic candidates, exemplified by the discovery of senolytic effects of EGFR inhibitors. This versatile bioinformatic tool holds promise in refining drug repurposing strategies, marking a step forward in optimizing therapeutic interventions without overstating its achievements.
8. Cross-platform proteomics signatures of extreme old age [link] – In the realm of proteomics and longevity research, the study on Cross-platform proteomics signatures of extreme old age offers insights into serum protein patterns associated with centenarians. By comparing data from two platforms, the research identifies proteins linked to extreme longevity, highlighting pathways such as blood coagulation and IGF signaling. This investigation enhances our understanding of age-related adjustments, providing valuable clues to distinguish centenarians from younger individuals.

A translation of my habr article to medium:
https://medium.com/@firepaladiner/whats-wrong-with-aging-clocks-2b82db40d853

This Monday we for the first time arranged at Skoltech the real British-Parlament-Style Scientific Debates between teams of students (two Governments vs two Oppositions). The topic of debates was: "Whether The Extracellular Matrix damage is the main root cause of aging?". The Government side tried to convince juries that it it true whilst the opposition team objected this defending the position that matrix is rather the "passenger" than the "driver". Teams proposed their arguments in a form of written documents and then defended their positions in a form of public speaks.

Here I attach the documents with teams' reasoning:

I want to thank the juries: Alexey Alekseev, Ilia Pletenev, Margarita Sidorova, and Evgeniy Efimov for their participate as juries and for the convergence to the final verdict which I consider to be fair - the opposition-2 team has won.

Post::
by Dmitrii Kriukov

В таинственной, по своему наполнению, библиотеке Сколтеха мой коллега нашел золото в виде бумажной версии книжки 1982 года за авторством М. Канунго «Биохимия старения» (на русском). Разумеется советская книга с таким названием предопределила для меня часть предмайского-майского настроения. Ниже я попробую очень вкратце описать свое путешествие в геронтологию 40-летней давности и открытия, которые меня там поджидали (электронная версия книги также прилагается к посту, спасибо Алексею Алексееву!).

Суть.
Книга представляет собой монографию известного, в свое время, и своими биохимическими опытами геронтолога (Kanungo, Madhu Sudan), решившего до некоторой степени подытожить существенную часть накопленных результатов своего времени с тем, чтобы, с одной стороны, покритиковать существующие на тот момент теории старения, а с другой стороны предложить свою теорию старения. Акцент в книге делается на биохимических открытиях, чувствуется некоторая недосказанность в отдаленных от биохимии областях.

Напишу подробнее, какие главы на мой (скромный и субъективный) взгляд точно стоит читать сейчас.

Предисловие, Гл. 1. Введение - воистину шокирующая вступительная часть книги. Но шокировать она может скорее тех, кто читал современную популярную (да и научную) литературу по геронтологии, поскольку внезапно оказывается, что все вступительные слова, мотивация, и основания геронтологии, предложенные автором совершенно актуальны и сейчас (см. первую картинку про кривые дожития). Складывается стойкое ощущение, что наука за 40+ лет никуда не сдвинулась, а вернее, как было сказано другим автором, современником Канунго: «прорывы в современной геронтологии не настолько значимы, чтобы неспециалист мог заявить о них как о прорывах»… Очень рекомендую к прочтению!

Гл. 2. Хроматин: структура и функции - К сожалению, сильно устарела. Наука о хроматине сегодня сильно приобрела за счет секвенирования и чувствуются как авторы «гадают» о «негистоновых хроматиновых белках», которые сегодня поддаются практически точной дешифровке с помощью методов типа ChiP. Лучше почитать Разина, либо обращатся к данной главе только научно-исторических целях.

Гл. 3. Изменение ферментов в процессе старения, Гл. 4. Изменения коллагена, Гл. 5. Изменения в гормональной системе - биохимия старения для меня всегда была несколько загадочной, поскольку в мейнстримных статьях по геронтологии (или, по крайней мере, меинстримных в рамках моего информационного пузыря), эта тема всегда отходила на второй план на фоне бесконечных "загадок эпигенетики", гаданиях на кривых дожития, попытках диетами увеличить lifespan на 0.3% (P-value < 1e-16). Поэтому от этих глав я испытал приятный привкус, хотя и несколько трудоемкого, но все же чтения для «непосвященных». Глава о коллагене так вообще поразила меня своей подробностью. Главы 3 и 5 пестрят очень подробными таблицами на 10+ страниц в которых аккумулируются сведения об изменениях ферментов и гормонах в разных! животных (и не только в млеках) в процессе старения.

Гл. 6. Образование поперечных сшивок, свободные радикалы и старческий пигмент - отдельно пишу про эту главу поскольку, хотя она мне и понравилась, я не понял куда делось гликирование, карбамилирование и другие -ирования. Поперечными сшивками тут, внезапно, называют ферментативные сшивки, возникающие в процессе естественного синтеза коллагена. Возможно это проблема перевода. Еще эта глава очень полезна, чтобы очень быстро «вкатиться» в тему липофусцина и посмотреть на титанические усилия того времени по противостоянию его накоплению (см. вторую картинку про липофусцин).

Гл. 7. Изменения иммунной системы - К сожалению, безнадежно устарела. Можно читать только первые параграфы с базовыми сведениями.

Гл. 8. Старение клетки - очень забавная глава, показывающая как много правильных выводов можно сделать о дифференцировке и способности клеток к делению, не зная о существовании теломер (их откроют позднее в 90-х) и искусственной индукции плюрипотентности. Поражает и то, что 40 лет назад было известно, что «жизнеспособность и пролиферативный потенциал клеток [мыши] сохраняются в течение 7–8 лет, что значительно превышает продолжительность жизни мыши (2 года)». Иначе говоря, клетка вполне может пережить хозяина - казалось бы вот он «царский путь» к лекарству для продления жизни...

Гл. 9. Теории старения - учитывая сказанное в предыдущих главах, автор быстро постулирует, что первопричина старения должна лежать в изменениях связанных с геномом и фокусируется именно на таких теориях старения, считая прочие изменения "вторичными". Он довольно обстоятельно критикует теорию соматических мутаций, теорию накопления ошибок и теорию ограничения кодона, а затем предлагает свою собственную теорию, которую вкратце можно сформулировать так. Есть гены, они регулируют друг друга, одни включаются в процессе раннего развития и включают (или выключают) другие, ответственные за репродуктивный период, и так далее. По мере жизни некоторые из генов не могут оставаться включенными ввиду потери «определенных факторов» что в конечном счете приводит к «дисбалансу» организма, и увеличению его восприимчивости к смерти (старению). Получилось... феноменологичненько, спорить с этим трудно, но дает это нам мало чего (как и все феноменологичные теории). Указания на конкретные гены и конкретные факторы автор не приводит (но видимо намекает на них посредством предыдущих глав). Интересно, что теория эта получается применимой к любому виду, хоть дереву, хоть дрожжам, хоть человеку. Во всем виноват дисбаланс, который вид не может сдержать.

Мое мнение.
Роскошный экскурс в геронтологию и биохимию старения конца прошлого века. Автор сдержан и не делает смелых утверждений. Его выводы и внимательность к деталям могут послужить уроком многим современным paper maker-ам. Его теория старения меня абсолютно не устраивает, поскольку я резкий противник феноменологии в биологии. Мы не в том веке, чтобы «гадать», у нас есть точные методы измерения, у нас написана вся теория на масштабах (временных и пространственных) сущностей меньших биологических (химия, квантовая механика) и больших биологических (классическая механика) - мы должны честно разбираться в молекулах и путях и говорить что на кого повиляло. Тем не менее для 40-лет-назад эта теория выглядит очень бодро и могла дать (и дала) хороший фреймворк для будущих более механистичных теорий старения. Чувствую, что нейроэндокринные и системно-метаболические теории старения, появившиеся чуть позднее в девяностых, вдохновлялись идеей «дисбаланса» и пытались дать ему точную формулировку. Что же с этим стало сейчас? Надеюсь, в скором времени это выяснить.

Пресловутая первая картинка, которую все миллион раз видели.