#другой_рак
Меня давно интересует тема развития рака у других организмов, помимо Homo sapiens. Очень интересным представляется лицевая опухоль тасманийского дьявола - одна из двух опухолей в животном мире, передающаяся контактным путем. Из-за неё отчасти этот вид находится на грани вымирания. По своей сути, является нейроэндокринной опухолью орофациальной области, передающейся при укусах. Наконец-то удалось посмотреть информацию по этой теме, а именно - почему организм не отторгает чужеродные клетки? У человека это возможно лишь за счет глубокой иммуносупрессии. Защиту от чужеродных клеток нам дают MHC I и II. У тасманийских дьяволов все хорошо с иммунитетом, а вот с генетическим разнообразием не очень. Оказывается ввиду ограниченного длительного проживания на ограниченной территории острова, близкородственных скрещиваний, MHC I и II у них имеют малые отличие. И экспрессия этих белков на поверхности опухолевых клеток так же снижена. Вот так, большая семья и генетическая схожесть способствуют вымиранию вида.

Опять же с консультации. Пациент получал регорафениб по м/ж по поводу мКРР на протяжении суммарно 6 месяцев. Ранее, в анамнезе, был оксалиплатин (с реиндукцией суммарно около 20 курсов). В последние 3 месяца на фоне Стиварги отметил снижение слуха. Данное побочное явление совсем не на слуху, в связи с чем обратился к всезнающему PubMed. По ключевым словам “regorafenib” и “hear” выдал лишь 4 статьи, 2 которых не подходят. А вот 2 других довольно интересны: 1)Единичный описанный случай снижения слуха на фоне приема регорафениба, подтвержденный аудиограммой.2) Большая статья по поиску (из уже одобренных FDA) молекул, которые могут помочь восстановить поврежденные волосковые клетки Кортиева органа (Рис.1). И таким препаратом оказался регорафениб! (рис.2) Интересный получается парадокс: вроде в целом молекула должна улучшать слух, но приводит к его снижению. Естественно, точно ничего не сказать, но как много открытий готовят нам MKI, как ураган врывающиеся в упорядоченные каскады тонких систем, и все там крушащие.

#мысли_в_слух
Пишу про побочные явления, и в который раз отмечаю для себя всю их многогранность. Шикарные обзоры нашел для себя в телеграмм-канале «Очерки фундаментальной онкологии». Позволяют понять, какой огромный научный труд проведен на эти темы.
Я вот всегда восхищался исследователями I фазы, которые как первооткрыватели начинают испытывать препарат и совершенно не ожидают, с какой побочкой могут столкнуться. Представляю работу 🧠 исследователей ингибиторов контрольных точек, впервые встретившихся с россыпью иммуноопосредованных осложнений. Как, наверное, было не просто понять, что происходит с пациентом, когда развивались различные эндокринопатии или синдромы типа Фогта – Коянаги – Харада. Как вообще можно заподозрить подобные вещи? Удивляешься багажу всевозможных знаний смежных специальностей и медицинской эрудиции. Также впечатляет наблюдательность заметить все это. Как у учёных старой школы, описавших все то богатство эпонимических синдромов, патогенетическую основу которых обнаруживаем в наше время.

#побочка
Сегодня на приеме была пациентка, которую я лечил в прошлом году GemOх’ом, по поводу мХЦР. В последующем в другом ЛПУ она получала пембролизумаб (видимо как терапия отчаяния, т.к. MSS). На фоне терапии у пациентки развился тяжелый полиартрит, который выражено ограничивает ее самообслуживание и причиняет постоянную боль. Больная была доп. консультирована ревматологом, травматологом, но без эффекта от консервативной терапии. Заболевание появилось на 4 месяц иммунотерапии. На лицо недиагностированный иммуноопосредованный артрит. В ходе лечения ревматолог назначал дексаметазон 4 мг на 3 дня, на фоне которых было улучшение, но далее терапия не была продолжена. Расписал ей метилпреднизолон 1 мг/кг с постепенной отменой, на 6 недель (в англ. хорошее слово tapering, не знаю аналога на русском). Посмотрим. Ранее был у меня аналогичный случай, где ситуацию удалось стабилизировать на 4 мг.

#минутка_юмора
Так обтекаемо написали, что сами расплылись. 😁Перечитываю эту фразу снова и снова, и кажется вот-вот пойму её, но смысл опять и опять ускользает от меня, как палочка от французского бульдога… Будто искусственный интеллект сгенерировал текст.

#побочка
Некоторые моменты по работе, связанные с иммунотерапией, заставили меня задуматься о возможности иммуноопосредованного воздействие на костную ткань. Скелет представляется основой, жёстким каркасом, который ничто не может потревожить, за исключением травм и метастазов. Кажется, что могут сделать лейкоциты твёрдой, как дерево, кости, с ее медленным метаболизмом-ремоделированием? Однако появляются первые данные о возможных irAE со стороны костей. Статья авторов из John Hopkins Univ. описывает 6 случаев и поднимает важные вопросы в оценке жалоб больных, т.к. такой побочки мы вообще не ожидаем. Данные явления могут иметь картину как общего остеопороза, приводящего к деструкции скелета (рисунок впечатляет), так и локального воздействия (тотальной резорбции отдельных костей, суставных поверхностей). План обследования пока не ясен, как и терапия. IO не перестаёт удивлять…

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6180387/#!po=0.632911

#pitfall
Очередной pitfall с приема. О том, что это такое, смотрите здесь.
Пациентка с КРР, II ст., комбинированное лечение в прошлом году (операция + 4 курса XELOX). 1ый контроль - все чисто.
По ПЭТ/КТ в июле отмечается появление неясных зон накопления РФП по брюшине - карциноматоз. Направлена хирургу для верификации, но субстрата для пункции нет, в связи с чем - к химиотерапевту, для решения вопроса о ПХТ. Обратилась на прием.
При просмотре ПЭТ/КТ бросается в глаза локализованное скопление зон повышенного метаболизма в точках крепления диафрагмы к грудной клетки и отсутствие изменений на этажах ниже, а так же накопление РФП в m.sternocleidomastoideus. При этом каких-то структурных изменений на КТ не наблюдается.
В ходе сбора анамнеза выясняется, что за неделю до ПЭТ/КТ больная перенесла ОРВИ, и в день исследования у нее сохранялся кашель. От этого и накопление в диафрагме (рис.2), и в мышцах шеи (они-то и напрягаются при кашле; рис. 1).
Остались под наблюдением на 3 месяца.

#Q_and_A
Сегодня на приеме вопрос: «Повышает ли иммунотерапия риск второго рака (ВР)?» Вопрос интересный и после обсуждения с коллегами, предположили, что нет, но я решил поискать инфу на эту тему. И сразу же мне попался огромный французский анализ данных 46829 пациентов от 2021.
Они изучили риск развития второго рака у пациентов, получавших только ХТ, получавших ИТ (в основном в комбо с ХТ, только ИТ – 32 чел.) и не получавших ничего. В период оценки с 2013-2018 выявлено 1830 случаев ВР (3.9%).
Итого: в группе не получавшей ничего частота ВР – 4,8%, получавшей только ХТ – 2,6%, получавших ИТ (в комбинации с ХТ или без) частота ВР составила 0,6% ! (р < 0,0001).
Да, не все так однозначно. Интересно снижение риска ВР в группе ХТ - считается, что повышает. Но достаточно короткий период оценки (5 лет), а возникновение ВР часто после 10 лет от лечения первой опухоли. И другие моменты.
Ведут оценку дальше и готовят trial по профилактике риска ВР у больных с наследственными формами и воздействиям канцерогенов

#мысли_в_слух
Онкология - мультиспециальностная дисциплина, и многие врачи, так или иначе, касаются ее в своей работе. Так получается, что онкологу необходимо понимать и вникать в специальности, прямо не входящие в его работу, для получения объективной картины болезни пациента. Здоровый скепсис во всем :) В основном это рентгенология и патоморфология, иногда еще эндоскопия и генетика (хотя не совсем та, что мед. генетика).
Ввиду того, что это, во многом, инструментальные исследования, полезно понимать, какие ограничения имеют методы и с какими артефактами можно столкнуться. Поэтому полезно смотреть КТ/МРТ/ПЭТ-КТ, а при возможности стекла (или их оцифровку). Благо лаборатория, с которой мы работаем, все переводит в цифру.
И тут понимаешь, как нашим коллегам бывает не сладко. Зависание с ответом по одной моей пациентке, стекла которой я отправил на пересмотр из другой лаборатории, позволили мне понять причину (плохое качество материала) и собрать, пожалуй, все виды артефактов в гистотехнике. Вот они.

#мысли_в_слух
Подписывая истории невольно заметил, что, как будто, в парных органах чаще попадаются раки именно с одной стороны. "Совпадение? Не думаю."
Решил поискать информацию и нашел анализ 260+ тысяч пациентов из английского регистра, где оценивалась частота встречаемости рака в зависимости от стороны для парных органов. Интересно, что разница есть. Авторы пытаются понять причины и закономерности, но больше в рамках нарратива и размышлений. Однако, действительно, превалирование присутствует, так что подмечено верно. Кто знает, может и молекулярные паттерны потом найдут, и будет одно лечение для правой молочной железы и другое для левой, как цетуксимаб при КРР🙂

#мысли_в_слух
"Воистину, если тебе пришла стоящая идея, вероятно, она уже посетила до тебя другую голову"
Сижу себе такой и вспомнил 2 пациентов на неделе: одной делали экспресс-тест на тропонин, а другой - сильно метастатический рак предстательной железы, и вдруг пришла идея💡: "А почему бы не сделать такой же экспресс-тест, как на Ковид и тропонины, для, ну допустим, ПСА?" Здорово вроде: всем выдал на выборах или дне города или еще где. Так в поликлинику не ходят, а дома глядишь втихаря поставят. И памятка, что делать. Как может помочь ранней выявляемости заболевания! Вот вроде и польза, и золотая жила для выхода на пенсию в 35 лет!😁
Но, как всегда, думаю: а нет ли такого уже случайно, ну вдруг?
И, конечно, уже все изобретено... Опоздал на 17 лет... Странно, как до этого не слышал...

CA-125 тоже есть... Другое в голову пока не приходит

Услышал от коллеги о пациентке, которая в 7 линию КРР держит стабилизацию по 🫁 и 🧠 на комбо регорафениб + ниволумаб в течение почти 4 лет (!). При том, что эффективность в не-азиатской популяции не была доказана (ВБП – 1,8 мес, ОВ – 11,9 мес), хотя в японском исследовании REGONIVO в Ib фазе какие-то результаты получили (для КРР мВБП – 7,9 мес).
На мое удивление, в чем возможная причина этого, при просмотре анамнеза выяснилось, что у пациентки имеется мутация CHEK2. В принципе, не такая уж и редкая для КРР (около 8%). Путем нехитрых умозаключений причина такого долгого ответа выстроилась в цепочку:
Мутация в гене CHEK2 → нарушение репарации ДНК → повышение количества неоантигенов → повышение иммуногенности опухолевых клеток → ответ на ИТ
Решили поискать информацию на этот счет и, что удивительно, начинает накапливаться массив данных о мутациях в генах гомологичной рекомбинации, как предиктора ответа на иммунотерапию! Причем патогенез, придуманный нами, так же описывают и авторы работ. Так как он звучит достаточно логично.
В первой работе авторы из MSKCC анализируют взаимосвязь между BRCA1/2 мутацией, уровнем TMB и ответом на иммунотерапию. При этом mBRCA2 -lowTMB пациенты дают ОВ схожу с пациентами с highTMB. Во второй работе описаны 7 случаев хорошего ответа на иммунотерапию при мутациях в генах HRR (правда тут пациенты с локализациями в принципе реагирующими на ИТ). Тут интересно было бы посмотреть эффективности ИТ у больных mBRCA раком яичников, т.к. известно о низкой эффективности иммунки у больных РЯ в целом.
В общем, пищи для ума достаточно.🤔 Не удивлюсь, если в скором времени, помимо MSI-H и TMB, мутации в генах HRR так же встанут ряд показаний для ИТ.

#мысли_в_слух
Читаю обзоры ESMO 2022 и понимаю, как много мы теперь знаем!
И в тоже время – как мало мы понимаем…
Тут всплыла в памяти картинка из учебника по физике про спектр – мы видим лишь малую часть из многообразия волн. Так же и с больными – рафинированные пациенты из клинических исследований – это видимая часть спектра, а все остальное, серое, невидимое, оставшееся за кадром – это реальные больные. Как часто бывает, что делаешь все по науке – но эффекта нет! И не менее часто, когда все идет вопреки: рекомендациям, научным данным, исследованиям, опыту - лечение срабатывает, хотя абсолютно не должно было.
Мы руководствуемся биопсией, которая представляет собой лишь единичный кадр из огромного фильма под названием «Жизнь опухоли». И пытаемся по одному кадру понять, какой это фильм – драма или комедия с happy end.
Я нисколько ни умоляю заслуг исследователей, отнюдь! Только благодаря им мы на ощупь продвигаемся к познанию нового!
Но до сих пор удивляюсь, как нам порой удается поворачивать рак вспять.

#мысли_в_слух
В очередной раз копаясь в дебрях интернета ловлю себя на мысли, как много зависит в нашей работе от патоморфологической службы. Несколько углубляясь в редкие варианты опухолей желчевыводящей системы, обнаружил для себя новые сущности, как холангиобластический вариант холангиокарциномы или ингибин-позитивная карцинома печени.
В мире, когда казалось бы все открыто, мы тем не менее продолжаем страница за страницей погружаться в бесконечное количество вариаций опухолей. На русском языке я этих описаний даже не нашел. Хочется верить, что если такая пациентка попадется патоморфологу, то они смогут правильно установить диагноз и мы не будем биться с очередной "резистентной" опухолью, являющейся на самом деле другим процессом. Пожелаем им шире панель АТ к ИГХ, больше возможностей МГИ в поисках разных fusion'ов.
Все-таки как много разных редких вариантов. А с какой редкой локализацией приходилось сталкиваться вам?

#Q_and_A
Жалоба пациента с распространенным раком желудка о том, что его асцит увеличился после введения йодного контраста при КТ меня несколько смутила, но я списал это на совпадение, учитывая агрессивное течение болезни. Но зерно сомнений посеяно. Недолгий поиск натолкнул меня на пул статей, изучающих йод и канцерогенез.
Очень интересной показалась мне статья итальянских авторов (grazie Italia per la doxorubicina!) от 2000 г. В ней очень подробно описывается значение йода в организме, филогенетическое обоснование, для чего же нам щитовидная железа. На этом отдельно хотелось бы остановиться.
Йод – самый первый антиоксидант, позволивший бороться со всё более накапливающимся кислородом в окружающем мире. В связи с выходом из моря (богатого йодом) на сушу (бедную йодом), возросли адаптационные потребности организмов. Ввиду этого, для создания депо йода в организме, начала формироваться щитовидная железа. Она обеспечивает нам адаптационные возможности к переменчивой окружающей среде: терморегуляцию, адаптацию к пресной воде, атмосферному воздуху, смене рациона. При исчезновении щитовидной железы у млекопитающих (у человека в том числе), происходит своего рода откат к «reptilian life»: кожа становится сухой, лишенной волосяного покрова, начинает шелушится, становится холодной. Замедляется метаболизм: снижается температура тела, замедляется сердечный ритм, снижаются нервные рефлексы. Типичная картина гипотиреоза действительно напоминает превращение в ящерицу. По мне – очень интересное наблюдение, ранее не приходившее даже в голову!
В организме млекопитающих повышенный захват йода наблюдается в ЩЖ, МЖ и желудке. Это онтогенетически частично связано, за счет развития из йод-концентрирующих клеток эктодермы и гастроэнтеральных клеток.
Влияние дефицита и избытка йода на развитие рака щитовидной железы, а также дисплазии клеток молочной железы, достаточно хорошо изучены. Существуют данные о возможной причине высокого риска рака желудка у азиатской популяции как раз за счет повышенного потребления йода с водорослями и морепродуктами, в особенности у жителей прибрежных зон (Восточный Китай, Япония).
Работы более современных авторов доказывают важное влияние гормонов щитовидной железы на нормальное развитие желудочно-кишечного тракта, в плане созревания кишечного эпителия. Так же они показывают, что избыточная экспрессия TRα1 (nuclear receptor, TH receptor-α1) может приводить к активации роста кишечных неоплазий.
Таким образом, ответ на вопрос пациента не столь однозначен. Вполне возможно введение больших доз йода с контрастом потенциально может ускорять туморогенез. Есть пища для ума и наблюдений (понаблюдать за динамикой у больных после обследований).

Отпуск, конечно, хорошо, но приходится возвращаться к работе. Практически ничего не читал, была попытка написать пост о верифицированном спустя 2700 лет мРПЖ, но 2 раза сообщение удалялось, потому продолжать не стал.🙂
Выйдя на работу, в первый день на консультацию пришел мужчина, которого я перед отпуском отправил в референсный центр. А причина в следующем: пациент, 66 лет, рак прямой кишки, mKRAS G12V, wtNRAS, wtBRAF, MSS. Исходно, по м/ж, на КТ установлено метастатическое поражение печени. Проведено 4 курса в другом ЛПУ, не там, где исходно обследовался. При контроле, по ПЭТ/КТ, мтс в печени достоверно не определяются + положительная динамика по первичной опухоли. Ввиду дефектуры пациент далее обращается к нам (в 3-й центр) на 5 курс. К сожалению, дисков на момент осмотра у него не было. Всегда хорошо посмотреть у первичных пациентов, дабы понять степень распространения процесса. 5 курс перенес достаточно тяжело, с диареей 2 ст., рвотой 2 ст.
К 6 курсу он благополучно раздобыл первичные диски и я, к своему ужасу, обнаруживаю на них флеш-гемангиомы! Это такие доброкачественные сосудистые мальформации, изоденсные в нативную фазу, активно быстро накапливающие контраст в артериальную (от этого и выглядят как вспышки - flash) и быстро сбрасывающие его, отчего в венозную и портальную вновь по плотности как паренхима.
Отправляю его на пересмотр в третий референсный центр, а также КТ и МРТ контроль. К счастью, так и есть: подтверждается наличие кавернозных гемангиом, а не метастазов. Химиотерапия была не нужна. Стадия должна быть II, а не IV. Необходима была ХЛТ с последующей парой курсов ПХТ и операцией.
Пациенту объясняется ситуация, отсутствие необходимости в дальнейшем лекарственном лечении, и он отправляется на консультацию к хирург-колопроктологу и радиологу.
Первичное стадирование – один из краеугольных камней. Я бы описал мироустройство онкологии так: жизнь и здоровье стоят на спинах трех слонов (лекарственная терапия, хирургия, лучевая терапия), которые опираются на черепаху (инструментальные данные) и самое главное, змея – патоморфологическую диагностику. Если основные два шаткие – то и наши слоны не устоят, или убегут не в ту степь, ой, саванну.