Сегодня, при просмотре ПЭТ/КТ с 18F-PSMA своего пациента, обратил внимание на очень активное накопление радиофармпрепарата слюнными и слезными железами (рис.1Б). И тут наглядно понял, почему сухость рта (ксеростомия) имела такой высокий процент встречаемости у пациентов с метастатическим раком предстательной железы (если быть точнее - 38% в исследовании VISION, см.рис. 2), получавших терапию достаточно новым радиоизотопным препаратом 177Lu-PSMA-617. Данные молекулы связываются со слюнными железами, приводя к их попутному облучению, помимо метастазов. Ведутся различные изыскания с целью предотвратить или минимизировать токсический эффект.

При поиске информации по этой теме я наткнулся на очень интересный факт: именно проведение ПЭТ/КТ с 18F-PSMA позволило, по сути, открыть новый орган. А именно – тубариальные слюнные железы, дополнившие классическую триаду (околоушные, поднижнечелюстные и подъязычные) (рис.1А). Они обнаруживаются на всех ПЭТ/КТ и на ПЭТ своего пациента я их так же обнаружил (рис.1Б). Топографически данные железы муфтообразно охватывают устья евстахиевых труб (рис.3). Гистологически они более схожи с подъязычными и не производят амилазу. Зато хорошо экспрессируют PSMA (рис.4). При этом замечено, что получение данными железами критической дозы облучения вызывает ксеростомию даже при выведении из зоны облучения основных слюнных желез(рис.5). Теперь причина ксеростомии у пациентов с ОГШ после лучевой терапии так же более проясняется. Похоже, что слюна, производимая данными железами, играет важную роль. Вот так, ПЭТ-КТ в 2020 году позволило открыть формально новый орган.🙂👍

#побочка #с_приема
После 2 введения ниволумаба (в комбинации с FOLFOX) по поводу PD-1- позитивного рака желудка, у пациента стала с понедельника появляться сыпь, которая к настоящему времени полностью покрывает нижние конечности, спину, живот. На руках уже начала разрешаться (со слов). Момент появления сыпи совпал с повышением температуры до 38◦С, прошедшей за два дня.

Визуально отчасти очень похоже на классическую для иммунотерапии морбилиформную эритему (названную так по схожести с той, что появляется при кори, от лат. morbilis - корь). Крайне мало вероятно, что это истинная корь, ввиду отсутствия иной симптоматики, кроме короткой лихорадки (но в dDx, конечно, нужно будет взять при исключении иных причин).

Все изменения имеют поверхностный характер, по типу слабо папулезных, не меняющих цвет при нажатии. Зуд отсутствует. Поверхность кожи целая. Смущение вносит манифестация с лихорадкой. В таком случае важно исключить DRESS синдром (лекарственная реакция с сыпью, лимфаденитом, лихорадкой, гепатитом, лейкоцитозом с эозинофилией, а также вовлечением других органов и систем), который так же описан на иммунотерапии, в т.ч. ниволумабом. Пока симптомов нет, но, в связи с этим, назначил клинический анализ крови (посмотреть эозинофилы) и анализ на трансаминазы.

Не стоит забывать и про возможный васкулит мелких сосудов, который тоже проявляется кожными изменениями [1, 2, 3]. Пока он не основной диагноз, т.к. совсем нет поврежденных форменных элементов плюс отсутствует абдоминальная, суставная и прочая специфическая симптоматика. Но может еще не успела реализоваться.

Вообще, ингибиторы контрольных точек - как экзамен по внутренним болезням, заставляют онкологов вспоминать или изучать заново весь университетский курс по ревматологии, дерматологии, эндокринологии и много прочего, что во время учебы зачастую (за счет сложности, непонятности или отсутствия в советских учебниках ввиду новизны) остается за бортом 🧠.

Недавно при обсуждении я отметил свое недовольство слабого ответа на олапариб при мутации гена CDK12. Решил побольше разузнать о нем, особенно как он себя ведет при РМЖ, и первой же статьей мне выпала эта чудесная работа, так что про олапариб я и забыл.

Группа итальянских ученых изучила двойственную роль гена и белка CDK12. В зависимости от экспрессии, он может играть как онкодрайверную, так и онкосупрессорную роль.

Оказывается, данный белок является важным регулятором метаболизма клетки, активизируя такой путь генерации энергии, как гликолиз, и параллельно запуская машину по синтезу одноуглеродных фрагментов (где задействована известная нам по метотрексату (МТХ) тетрагидрофолиевая кислота), которая играет важную роль в производстве нуклеотидов – кирпичиков ДНК и РНК. (1)

Так вот, возможна условная градация на 3 группы по синтезу этого белка:
1 – CDK12HIGH – избыточная продукция белка, приводящая к быстрому росту опухолевых клеток молочной железы, не чувствительных к стандартной ХТ (АС/Р), но очень чувствительных к МТХ, за счет того, что он обрывает тот путь, который этот белок для себя запускает (2)
2 – CDK12LOW – обычная активность гена, прогноз общепопуляционный
3 – CDK12NULL – отсутствие гена и соответственно белка, плохой прогноз и низкая чувствительность к ХТ (к АС, Р и МТХ)

Часто CDK12HIGH сочетается с амплификацией Her2/neu, и, возможно, маскируется эффективностью анти-Her2-терапии.

В исследованиях на мышах, пациентских ксенографтах (пересаженных мышам опухолях людей), а также в ретроспективных исследованиях на пациентках из исследования адъювантного режима с МТХ, была показана высокая эффективность МТХ у CDK12HIGH, даже во 2 линии, после неудачи AC/паклитаксел. И таких пациенток похоже не мало. (3,4)

Часто мы, не получив ожидаемого ответа на НАПХТ и отправив на операцию, думаем, что назначить потом?🫣 В таких случаях, определение гиперэкспрессии CDK12 могло бы нам помочь, обозначив пациенток, которые бы выиграли от адъювантной МТХ-содержащей терапии. Надо узнать, есть ли он у патологов🤔?

#побочка
Примерно полтора месяца назад у моего пациента с мезотелиомой плевры на фоне ИТ ИКТ развилась сочетанная иммуноопосредованная эндокринопатия. Достаточно резко, после 4 курса пембролизумаба, появились жалобы на сильную слабость, тошноту, эпизоды позывов на рвоту, почти полное отсутствие аппетита, субфебрильную температуру до 37,8 градусов. Сразу была назначена панель гормонов, по которой от середины февраля мы имели:
- ТТГ - <0,01 мМЕ/мл (N=0.4-4.0)
- fT3 - 13.9 пмоль/л (N=2.63-5.7)
- fT4 - 42,9 пмоль/л (N-9-19.1)
- кортизол - 18,2 нмоль/л (N=101-535)
- АКТГ - 1,8 пмоль/л (N=1.6-13.9)
- ФСГ и ЛГ в норме.
Пациент был быстро проконсультирован эндокринологом, назначен Тирозол и дексаметазон с последующим переходом на гидрокортизон 20 мг/сут.
На фоне терапии через месяц мы имеем такие показатели гормонов:
- ТТГ - 0,02 мМЕ/мл
- fT3 - 4,5 пмоль/л
- fT4 - 11,4 пмоль/л
Учитывая поражение сразу двух гормональных осей (гипофиз → надпочечник и гипофиз→ щитовидная железа) хотелось бы уложить всё на первый взгляд в неполный гипофизит. Но:
Если смотреть на надпочечники, тут всё ясно - снижение выработки кортизола здесь явно обусловлено снижением стимулирующего его производство АКТГ, т.е. механизм здесь вторичный (поражен орган-стимулятор - гипофиз).
Иммуноопосредованное же поражение щитовидной железы привело к разрушению тироцитов с высвобождением большого количества T3 и T4, которые обратной связью полностью остановили выработку ТТГ, т.е. механизм эндокринной недостаточности вроде как первичный (поражен орган-продуцент).
Единственное, что все же склоняет меня к гипофизиту, это возможно ложное повышение T4 и T3 при истинно низком ТТГ (от разрушения тиреотропных клеток в гипофизе, а не по обратной связи от высоких Т3 и Т4), как возможное проявление феномена Jöd-Basedow от йод-содержащего КТ контраста в конце января. Как раз накануне появления всей симптоматики. Тогда пазл складывается, но точно узнать невозможно.
Главное – динамика по КТ идет положительная.🙂