А другие эксперты учат как доказательно витаминами лечить дефициты! Это вам не это, понятно?

Бомба! Всем читать обязательно!

Уважаемые коллеги, добрый день.

Решили сделать сводный пост по теме "Конечные точки (КТ) в клинических исследованиях". Тема важная, сложная, а в литературе есть разночтения по классификации. Тем не менее, что удалось усвоить и опубликовать.

📝Серия постов:

✅ Выбор КТ и их влияние на стоимость проведения исследовательской программы новых лекарственных препаратов (РКИ III фаз). Пост № 1, пост № 2, пост № 3, пост № 4.

✅Что такое конечные точки (КТ) и какими они бывают?
✔️Что такое конечная точка?
✔️Какие виды КТ бывают?

✅Пост, который посвящен следующим вопросам:
✔️Что такое первичная конечная точка?
✔️Что такое вторичная конечная точка?
✔️Что такое исследовательские конечные точки?

✅"Жесткие" конечные точки (hard clinical end points):
✔️Что можно отнести к «жестким» конечным точкам
✔️Какие ограничения использования «жестких» конечных точек есть в исследованиях? Виды КТ;
✔️Исследование DAPT (Dual Antiplatelet Therapy)

✅Суррогатные (surrogate endpoint) или «мягкие» конечные точки (здесь могут быть разночтения по данным литературы)
✔️Что можно отнести к ним?
✔️Характеристики суррогатных КТ.
✔️Исследование CAST (The Cardiac Arrythmya Supression Trial)
✔️Примеры, которые демонстрируют, что не всегда ЛП, показавший эффективность в исследовании с суррогатной КТ, достигал успеха при использовании жесткой КТ
✔️Валидация суррогатных КТ в кардиологии.
✔️«Ты видишь суслика? И я нет, а он есть». Исследование CANTOS (Anti-Inflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease).
✔️Сколько компонентов нужно включать в комбинированную конечную точку? Чем больше, тем лучше, или есть нюансы? (исследование UKPDS, исследование PROactive)
✔️Нюансы комбинирования важных клинических исходов и суррогатных показателей.

✅Выбор конечной точки и расчет объема выборки?
✅Почему на смену однокомпонентным конечным точкам пришли многокомпонентные (комбинированные) конечные точки?
✅Комбинированые конечные точки (ККТ) и их статистический анализ.
Вторичный анализ конечных точек (КТ) на примере исследований ELITE I и ELITE II
✔️Часть 1.
✔️Часть 2.

ICH E9 о конечных точках
✅2.2.2 Primary and Secondary Variables. Часть 1. Часть 2. Часть 3.
✅2.2.6 Surrogate Variables
✅2.2.3 Composite Variables

Позиция FDA по суррогатным конечным точкам
✅Пост 1. Что такое суррогатная конечная точка.
✅Пост 2. Почему их используют в клинических исследованиях?
✅Пост 3. Что такое:
✔️Возможная суррогатная конечная точка
✔️Подтвержденная суррогатная конечная точка
✅Пост 4.
✔️Достаточно вероятные суррогатные конечные точки
✅ Пост 5. Список альтернативных конечных точек, используемых для традиционного и ускоренного одобрения

🎙Выступление
☑️Конечные точки в кардиологии: на что обращать внимание клиницисту (Джиоева О.Н.)
☑️Конечные точки клинических исследований: виды, значение и их клиническая интерпретация (Навасардян А.Р.).

📖Полезные документы
☑️Multiple Endpoints in Clinical Trials Guidance for Industry
☑️ICH E9 (STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS E9)
☑️Surrogate Endpoint Resources for Drug and Biologic Development

Обзорные публикации
☑️Composite Endpoints for Clinical Trials
☑️Конечные точки: виды, особенности выбора, интерпретация полученных результатов на примере кардиологических исследований

🤝 Уважаемые коллеги, длитесь этой информацией с единомышленниками. Вместе мы сможем больше

Онкологи, готовы жить с очередной шкалой, которая оценивает клиническую значимость (видимо проблема в том, что это сложно?)
Что думаете, онкологи и неонкологи?

Мне понравилась "зрелость" данных 😁

Глубокая мысль

Опять вопрос к онкологам

Зачем вам нужна медиана времени наблюдения? О чем вам говорит данное значение?

Объявляю клоунадные выходные!
А я пошел работать

Мракобесы, мракоборцы, фуфломицины, доказательные, недокзазательные врачи, шарлатаны и т.д. и т.п. - все эти ярлыки развешивают, где только можно

Но самое смешное, когда у мракоборцев находишь те же методы лечения или диагностики, которые используют мракобесы (в т.ч. за что их такими и признают)

У меня возникает в этот момент много вопросов "почему?" и "зачем?".

У шарлатана назначения чек-апа - это плохо и вред пациенту, а в доказательной клинике у доказательного врача - это хорошо и удовлетворение спроса.

Самим не смешно? Если уж боретесь с мракобесами, то следуйте выдуманному высокую стандарту доказательности (как гласит народная мысль: "или трусы наденьте, или крестик снимите")

Прочив чего идёт борьба?
Люди без мед образования лечат других людей? Да, это проблема. Но, запретив их в интернете, это не решит проблему (вы думаете они не найдут пути?), а лишь создаст прецедентое право (создание блога через предоставление диплома?).
Люди с мед образованием лечат "недоказанными" методами? Ну давайте запретим все, у чего нет "положительных" РКИ и мета-анализов (или по известному списку). Много после этого препаратов останется (о диагностике даже не говорю)? Давайте откажемся от омепразола, парацетамола, лоратадина, бетадина, спирта, инсулина, дротаверина и т.д. А потом попробуйте тем, что останется, полечить реальных людей.

Плохо лечить только БАДами/фуфломицины? Да. Плохо рекламировать БАДы/фуфломицы? Да. Иногда надо использовать фуфломицины? Да, потому что бывает люди не болеют, но очень хотят полечиться. Нужно ли прям на все РКИ? Хотелось бы, но это утопия (не всегда возможно, долго, затратно, не всегда нужно)

Теперь ещё и суды друг против друга. Т.е. как бы это не поддерживается (как так кто-то на врача заводит дело), но если надо мы сами на вас подадим. А то, чего это вы, про нас не то говорите и не в том тоне говорите! Против мракобесов можно в любом тоне, а против мракоборцев нельзя! И против их мнения тоже нельзя!

Но зато мы создаем 100500 объединений, списков, личных брендов, лекций и т.д. - говорят иногда. Хм... А как и кому это помогает?...

В общем какой-то сюр) если вы (будучи врачом) будете критиковать какого-то врача, то вам укажут, что так делать нельзя и вообще это неэтично по отношению к коллегам. Но когда им задают вопросы, то все грани этичности растворяются (правда, все равно в обоих случаях вы отказываетесь хейтером, "со слов пациента")

Сейчас мне кажется, что получился какой сумбур из мыслей)) наверное, мой посыл в том, что надо думать. Если вы на какого-то вешаете ярлык мракобеса, то главное потом не выйти на самого себя

Навалим кринжатины высказываний и мнений одного популярного блогера (к медицине имеет отношение, но не врач)

⚠️Мой ответ: нет, мы в нашем *прекрасном лучшем обществе* не хотим цензуры. Наша цель, чтобы у потребителей контента в интернете было чёткое представление, кто перед ними.

Именно поэтому мы внесли в Госдуму предложение, чтобы в области первого экрана в блогах, которые вещают о здоровье и дают советы по здоровью, была информация о квалификации и образовании блогера.

Например, если человек у себя в блоге делится своим опытом лечения заболевания, которое у него каким-то образом было обнаружено, то… Он просто пациент🤷‍♀️ И это должно быть отражено у него в области первого экрана, чтобы никого не вводить в заблуждение.

Не удивлюсь, если скоро в каждом блоге врача окажется плашка:

"Настоящий материал (информация) (произведен, распространен и (или) направлен) врачом-блогером либо касается деятельности врача-блогера"

Или завести канал можно лишь будет после подтверждения диплома 😱 а прикиньте ситуацию, где пациент и врач - это один человек! Что ж ему-то делать придется...

На каждом видео или посте, который публикуется по вопросам здоровья, должно быть предупреждение:

‼️ «Самолечение опасно! Необходима консультация врача!»‼️

Как в воду глядел! Напомнило "курение вредит вашему здоровью", помните об это, когда читаете посты врачей! 🫡

Дальше будет ещё интереснее!

Я за то, чтобы блоги и курсы про здоровье вели люди с медицинским образованием. И это не только врачи. Это могут быть фельдшеры, медсёстры, акушерки.

Но! Очень важно, чтобы это был настоящий медик, а не просто человек, который вдруг решил, что он компетентен рассуждать о вопросах здоровья.

Хочу отметить, что я некомпетентен оценивать экспертно контент о здоровье в соцсетях.

Нет слов! В вопросах здоровья должны рассуждать компетентные специалисты (настоящие! врачи. Интересно какие критерии настоящих врачей). А советы в организации врачебных блогов - это другое, не перепутайте 🤫
Браво!

В общем, коллеги, ищите себе СММ-специалиста с медицинским образованием, а то компетенций ему не хватает 🫠

Именно поэтому мы хотим создать рабочую группу экспертов из людей с высшим медицинским образованием, разных специальностей, которые будут оценивать контент с точки зрения безопасности.

И если нам будет приходить жалоба на опасный для здоровья контент, именно эксперты будут его отсматривать. А потом принимать решение: опасен он для жизни и здоровья людей или нет.

В случае если их вердикт будет «опасно», то по отношению к автору такого контента будут приниматься меры.

Согласитесь, это не похоже на цензуру

Вообще ни в коем случае не цензура! Как вы могли подумать, что кто-то назовет это цензурой?
Разве ваши слова похожи на это:

Цензура — система надзора за содержанием и распространением информации

Я не эксперт по цензуре и пр., но мне понравились рассуждения здесь

Хочется ещё узнать, а судьи кто? А то вдруг я уже кого-то успел постебать обидеть, и ко мне примут меры
Кстати, интегративщики получается выживут? Ведь их контент безопасен. А хирург, который рассказывает про осложнения и предлагает операцию, уже небезопасен же... Какая-то путаницы получается.
Так как конкретики нам не предоставили (видимо бесплатно мы конкретики не достойны), то приходится из общих популистских лозунгов что-то самому придумывать

Готовимся, товарищи клоуны! 🫡🤡 Скоро придется доказывать свое "гордое" звание "доказательного" (а то вдруг вы не настоящий врач)

@ebm_base

Уважаемые коллеги, добрый день!

Продолжаем знакомить Вас с лекциями, которые наши спикеры представили в рамках "Школы молодых ученых и инноваторов"

Делимся презентацией и записью (ЮТУБ и ВК) выступления на тему: "Давай померимся» или что такое индекс Хирша?"

Лекцию читает: Бурлов Никита Николаевич, врач-хирург, автор канала Ebm_base (https://news.1rj.ru/str/ebm_base), Нижний Тагил

В лекции Никита Николаевич Бурлов расскажет об индексе Хирша и попробует ответить на следующие вопросы:
➣Каковы его особенности и интерпретация?
➣Сколько ему (индексу) лет?
➣Что преследовал Хирш, создавая свой индекс?
➣Где можно найти индекс Хирша авторов?
➣Какие есть преимущества и ограничения?
➣Индексация журналов и индекс Хирша.
➣Какие есть альтернативы индексу Хирша?
➣В лекции вы узнаете как «отрастить» себе Хирша. А нужно ли и для чего - на эти вопросы ответить должны Вы.

P.S. Академия будет рада если Никита Николаевич дополнительно раскроет тему альтернативных индексов.

Со мной тут поделились интересным исследованием) решил рассказать и разобрать (оно в открытом доступе лежит, так можете тоже прочитать)

Опубликовано сие творение в Redox Biology (ИФ 10,7) в 2024 году (свежак). Что это за журнал можете посмотреть сами тут

Давайте все же глянем непосредственно в статью.

Начинается рассказ с том какая страшная, сложная и тяжёлая патология - протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАПЖ, что действительно так). А потом они говорят, что вновь возрастает интерес к Витамину С (он же Аскорбат, формула на рис.1).
Это уже звучит странно... Затем они много пишуто нем (целых 10 ссылок потребовалось). И даже указывают, что FDA в 2011 внутривенный Аскорбат признали фармацевтическим средством, для которого требуется такой же контроль, как за химиотерапией (ссылка авторов меня завела в никуда, я попробовал поискать сам, но что-то тоже все не очень убедительно, нашелся, например, призыв о несанкционированном выпуске).

Затем они рассказывают, что прошли 1, 2 фазы (я от дедушки ушел и от бабушки ушел). И теперь проводят первое РКИ, где к основному лечению 4 стадии ПАПЖ добавляют витаминку Аскорбат! Интересно, были ли у автором мысли "а похер, их не жалко", т.к. у меня складывается такое мнение об авторах... (Возможно я ошибаюсь)

К методологии!

An investigator-initiated, multisite, unblinded, randomized controlled trial was overseen, and independently monitored, by the Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) of the Holden Comprehensive Cancer Center at the University of Iowa.

Прям песня, даже отсутствие ослепления (если исход OS) не помешает!

Тут же встречаем расчет размера выборки:
- Исход OS (хорошо), как время от начала лечения (почему не от рандомизации... ну ок) до смерти от любой причины
- Мощность взяли 80%, ок, стандарт
- Обнаружить эффект HR = 0,625. Неплохо, мб немного амбициозно (размер эффекта не маленький), но пусть будет так
- дальше лучше процитирую

using a one-sided log-rank statistical test stratified by study site, assessed for significance at the 0.2 level

Чего? Мб конечно я дурак, но звучит как некоторая чушь (я не про сторону и стратификацию)... Но судя по всему 20% - это вероятность ошибки I рода (вроде нигде не указывалось, что это пилот, зачем такую большую брать?)
- И с учетом этого им нужно включить в каждую группу по 31 пациенту с общим количеством летальных случаев 52 (я честно пытался пересчитать, но что-то у меня не сходится нигде... Предполагаемая медиана OS для контрольной группы (SOC) 8,5 мес, это лишь далее в тексте обнаруживается). Если у кого-то есть желание, то попробуйте тоже пересчитать, мб у вас выйдет.
- Затем начинается еще интересное... Они планируют промежуточный анализ (после половины случаев), при этом, если условная мощность будет ниже 25%, то исследование остановят (спойлер, остановили и проанализировали, но по другим причинам)
- Затем подключают Bayesian predictive power (тут мне комментировать сложно, я сам термин встречал, в чем суть, цель и методика не опишу, не знаю, не разобрался) для расчета условной мощности в промежуточном анализе (авторы ссылаются на эту статью)

Вы еще тут? Можно за 5 шагов научиться разбираться в этом?

Кого брали?
- патоморфологически подтвержденная 4 стадия протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (я вроде немного в онко что-то слышал/знаю, но какое-то странное утверждение, что подтверждали? Гистологию или 4 стадию?)
- рекомендовано лечение гемцитабином и наб-паклитакселом, не включались подходящие для таргетной терапии
- анализы (тромбоциты, креатинин, клиренс), ECOG (0-2)
- исключали проходивших лечение по метастатике (т.е. видимо это были нелеченные пациенты до) и с дефицитом G6PD + индивидуальный отбор у инсулинщиков и проверяющих сахар крови (что-то там мешается аскорбату)

Из-за долгого тестирования G6PD им пришлось делать двух-этапный набор (после 1 сразу получали химию, а после 2 уже проводилась рандомизация и к группе эксперимента (ASC) добавляли аскорбат). Стало понятно почему OS считали от начала лечения (т.е. 1 этапа), а не от рандомизации. Про как, что, когда вводили я не буду писать. Думаю, есть более грамотные люди, которые после прочтения зададут нужные вопросы.

Рандомизация была 1 к 1, блоковая (размер блока 4) со стратификацией по месту проведения исследования - ну ок.

Исходы:
Первичный - OS (общая выживаемость), понятно, тут не будет длительного (в сравнении с другой онкологией) периода наблюдения, так что можно быстро завершить
Вторичные - PFS, НЯ, качество жизни - ок.

Стат анализ. Ох...
Как бы не сказать, что плохо, но есть "НО" (их и выделю). 

multivariable adjustments for patient characteristics which may have been unbalanced in the trial randomization and thus potentially confounded the estimated treatment effect

вроде ваша рандомизация должна решать эти проблемы, но вы почему-то решили еще себя подстраховать? или что? честно, странно. И какие потенциальные конфаундеры? Перечислили бы. Или это будет придумываться решаться, когда данные получены? Играть с маленькими выборками оказалось непросто?

Survival estimates are reported along with 90 % confidence intervals (CIs) which correspond to one-sided statistical testing at the 0.05 level

вот тут я окончательно не понял, что происходит. Вероятность односторонней альфы 20%, ДИ 90%, односторонний p-value мы будем считать значимым меньше 5%. Статистики, как вам такое?

Потерпите, уже почти конец (нет)

Почему исследование было остановлено? Вот ответ:

The interim analysis estimated a conditional power of 97 %, decidedly above the futility threshold of 25 %, and a Bayesian predictive power of 96.5 %. Based on the strong signal of efficacy conveyed by the large predictive power, independent DSMC review of the interim analysis results, and their support of a decision to close the trial, the trial was stopped at the interim analysis and final efficacy analysis was conducted.

Все настолько круто, что пора публиковаться! На 34 пациентах!

Таблицу 1 всю перебирать не будем, но есть опять "НО".
- Статификация по месту исследования? А как ее сделать, если в один из двух центров (да multisite это больше 1, 2>1, у нас многоцентровое!), а именно Medical College of Wisconsin, было включено всего 2 пациента. 
- 5 пациентов до этого исследования получили лечение (смотри в Supplementary): химию, операции, лучи. Либо нарушались критерии включения, либо брали не только IV стадию, но и спрогрессировавших (что тоже нарушает критерии включения).

О безопасности (НЯ), уровне аскорбата в крови, соблюдение режима химиотерапии (кто знает почему дольше с аскорбатом лечились) не буду ничего говорить.

In the primary endpoint analysis, the OS HR was 0.46 (90 % CI 0.23, 0.92; p = 0.030)

На первые полосы всех газет и телеграмм каналов! Срочно всех закапываем аскорбинкой! Уровень оценки по RUSSCO 1А!!! АААА!!!!

Median OS was 16 months (90 % CI 8.6, upper bound not achieved NA) in the ASC cohort vs 8.3 (90 % CI 5.6, NA) months in the SOC cohort (Fig. 3A)

Еще докинем! 

Посмотрите на графики (рис.2), их, конечно, красиво сделали в R. Но в сумме все выглядит... Ну вы поняли)))

А мы ведь люди умные и злопамятные. Авторы же говорили про многофакторный анализ с коррекциями. Где его найти? Пойдем в Supplementary.

HR = 0.53 (0.24, 1.14) p = 0.086

Ой, а что такое? А как так вышло? А это прикол. Они сделали

Cox regression estimates of treatment effect with univariable adjustments

Круто? Классно? Хочется взять на заметку? Только если как пособие дурить.

Они просто к модели добавляли каждый раз один дополнительный фактор (например, возраст или ECOG (еще и не как порядковый)) и смотрели результат HR для treatment. Т.е. не одну многофакторную продуманную (да хер с ней, можно уже не продуманную) модель сделали. А много небольших двухфакторных (2>1, многофакторная!!!). Еще и в тексте говорят, что HR колеблется (ranged) от (почти всегда значимых) и до...

Стоит ли что-то дальше после всего этого смотреть? У меня, честно, желания не было (хоть и посмотрел, что и вам советую)

Вывод просто прекрасен.

In conclusion, this randomized trial demonstrated adding P-AscH- to gemcitabine and nab-paclitaxel yielded increased OS and PFS without the added hematologic toxicity [31,41]. Quality of life as assessed by the EORTC QLQ-C30 remained consistent between arms, without an apparent treatment associated degradation (Supplementary Table S4) [41]. Although limited by small sample size and a lack of diversity (Supplementary Table S8), this randomized, actively controlled trial provides key data regarding effect size to design a phase 3 trial to assess effectiveness of P-AscH-with metastatic PDAC as well as its generalizability to a larger population. Additionally, it provides data suggesting P-AscH– increasing the tolerability of cytotoxic chemotherapy.

Л. Полинг тоже, знаете, был лауреатом двух Нобелевских премий, но что-то до сих пор высокими дозами Витамина С мы не лечим все вокруг.

Нет слов просто...

@Ebm_base

Главный итог и достижение 2024 года🎄❤️

Остальное - мелочи, которые иногда я не успеваю делать, да и фиг с ними)