Zmall Pharma – Telegram
Zmall Pharma
3.44K subscribers
2.01K photos
110 videos
204 files
1.32K links
Заметочки
Кто хочет задать вопросы, прорекламиться - smallpharm@protonmail.com (почта с Mail.ru и корпоративных адресов может не дойти)

Место для дискуссий -
https://news.1rj.ru/str/smallpharm_talk

Место для интересностей -
https://sponsr.ru/smallpharma/
Download Telegram
BREAKING NEWS!
Молекулярное порно крупным планом

Константа диссоциации устаревший инструмент количественной фармакологии, для лекарств будущего требуются более тонкие параметры. В чатиках очень часто видно как для оценки свойства молекулы тычат константами диссоциации (Kd) или среднеэффективными концентрациями (EC50), однако, следует понимать, что вышеупомянутые константы определены in vitro, где четко контролируется концентрация лиганда, чего не происходит внутри организма.

Сегодня известно, что терапевтический эффект проявляется только тогда, когда лиганд находится в комплексе с мишенью, поэтому очевиден рост внимания к константам описывающим скорость ассоциации Kon и диссоциации Koff комплекса. Фармакологи признали клиническую значимость данных констант и стали изучать их более подробно, формируя соответствующее профессиональное микросообщество: https://www.lygature.org/kinetics-drug-discovery-k4dd

Kd описывает процесс только в двух состояниях: лиганд и рецептор вместе и раздельно, однако в реальности происходит последовательная смена промежуточных термодинамических состояний. Прямой процесс ассоциации комплекса - процесс первого порядка, диссоциации - второго, поэтому диссоциация не зависит от концентрации свободных продуктов. Константа диссоциации определяется как Kd=Kon/Koff. Как вы видите, при росте числителя или снижении знаменателя Kd может быть одинаковым, поэтому два вещества с одинаковым Kd могут значительно отличаться параметрами Kon и Kof, что опосредует разницу в клинических эффектах.

Если вы знакомы с ФК показателем период полувыведения, то вам будет понятно, что значит период удержания (residence time) и его производное период полураспада комплекса. Это тоже самое только для комплекса лиганд-рецептор и определяется как: t1/2 = ln2/koff

Понятие времени удержания, как обратной величины константы диссоциации, позволяет ввести понятие кинетической селективности. Суть ее в следующем, при одинаковых значениях IC50 к целевой и побочной мишени соединение может обладать хорошим профилем переносимости, если время удержания в целевой мишени выше, тогда соединение дольше времени активирует целевую мишень, а побочная находится в основном в диссоцированном с лигандом состоянии.

Из этого факта вытекают интересные заключения: лиганд может оказывать фармакологическое
действие, когда его “нет” в организме. Существуют лекарства с длительным периодом полураспада комплекса, действие которых длится дольше, чем период полувыведения, например, финастерид или ЛСД.

Kon влияет на скорость развития эффекта. Существует такое явление как повторное связывание (drug rebinding), когда соединение с высокой скоростью ассоциации, которое диссоциировало от мишени, успевает повторно связаться с ней, что непосредственно сказывается на аффинности.

На Kon и Koff влияют такие параметры как липофильность, молекулярная масса, электростатические взаимодействия и конформационные переходы. По поводу молекулярной массы есть интересно наблюдение, что с ее увеличением растет сродство токсинов, а ботулотоксин, как самый аффинный и токсичный, также и самый тяжелый. Это может быть связано с увеличением гидрофобности молекулы, которая напрямую связана с временем удержания, видимо это связано с увеличением термодинамического барьера, вследствие затрудненной диффузии воды в гидрофобные участки места связывания.
Следует добавить, что все эти константы представляют собой усредненный показатель для промежуточных состояний системы, т.е. при первичном связывания лиганда с мишенью могут происходит конформационные "подстройки" друг под друга, что в конечном итоге может в какой-то момент повысить и аффинность и время удержания, однако, на сегодняшний день мы не можем уловить все эти промежуточные состояния и посчитать константы. Хотя путем рентгеноструктурного анализа определено, что при начальном взаимодействие некоторые лиганды способны формировать у мишени новые полости и залезать туда, как с боковым карманом у COX-2 или задним карманом у ингибиторов киназ. Это явление называют лиганд-индуцированным образованием сайтов связывания, а сайты неоэпитопами. Иногда промежуточные состояния могут переходит в замкнутые, где лиганд запечатывается в мишени, так, при исследовании ингибирования термолизина было показано, что введение метилбензольной группы в структуру фосфатсодержащего пептидомиметика увеличивает время удержания в 74 тыс. раз (с трёх минут
до 168 дней), поскольку заместитель блокирует движение бокового радикала, который открывает и закрывает активный центр фермента. В клиническом плане следует вспомнить атипичные антипсихотики, которые обладают коротким временим удержания в D2 рецепторах, поэтому вызывают меньше ЭПС.
Вот почему я против рекреационного употребления каннабиноидов. (хотя исключительно за их применение при ревматизме)
Замечательное наблюдение от лягушки-путешественника: на блаблакар многие отказываются ездить с кавказоидами и предпочитают ездить со славянскими водителями.
Здесь владельцы подставных аккаунтов (когда в списке указана легковушка, а по факту - на месте тебя ждёт забитый до отказа автобус) проявили во истину великую хитрость, достойную Сунь Цзы - они называют аккаунты славянскими именами, но... выкрученными на максимум. Так что в списке водителей появляются Никодимы, Прасковьи, Гордеи и Святославы.
Дядя Саша и его пассии

У среднестатистического торча при упоминании Шульгина возникают ассоциации с МДМА и сибирью. Мне кажется это настолько убогим и узколобым, как Николс = нбомы. Уже при жизни дядя Саша возмущался об этих клише и не хотел такой славы. В связи с этим хочу рассказать вам о его, не менее интересных работах, которым он ласково давал женские имена.

10 классических леди Шульгина. Предыстория такова, что Александр Федорович хотел посмотреть какой из атомов водорода на что влияет. Его Вдохновил DOM, поэтому он решил систематически заменять каждый атом водорода на метил и полученным соединениям присваивал женские имена в алфавитном порядке.

Ariadne или 4С-DOM
Ariadne первая возлюбленная дяди Саши. Она разрабатывалась под коммерческим крылом Bristol-Myers Company для повышения ментальной бодрости у гериатрических пациентов. Препарат запатентован в нескольких странах и имеет коммерческое название димоксамин. Только вдумайтесь, препарат возвращающий бодрость ума для стариков! Достойно уважения, круче всяких дебиловатых ноотропов. R-4С-DOM демонстрирует свойства неселективного частичного агониста серотониновых рецепторов. В тестах защищает крыс от электрошок-индуцированных судорог (очень занимательное наблюдение с учетом того, что психостимуляторы как правило снижают этот порог). В дозах 25-50 мг не только улучшал ментальное состояние, некий анти брейн-фог, но и справлялся с симптомами б.Паркинсона в дозе 100 мг/сут. При этом способствовал ослаблению депрессивной фазы МДП (по старой классификации).

Beatrice или N-Methyl-DOM

Беатрис потенциирует фенобарбиталовый сон у мышей и нарушает условнорефлекторные реакции. Насколько парадоксален препарат амфетаминового ряда, что способен выступать как какой-то непрямой ГАМК-миметик. Исходя из этого можно предположить крайне низкий риск развития бэд трипа и паники в целом, но с развитием легкого стимулирующего эффекта. Также отмечено повышение открытости, эмпатичности из чего следует, что препарат обладает и психотерапевтическим потенциалом. Пороговая доза 30 мг, длительность до 10 часов.

Charmian

Замена альфа-водорода на метильную группу дает аналог фентермина. Но чаще можно встретить MDA-аналог под известным названием MDPH. Эффектов на гомо сапиенс не оказывает.

Daphne и Elvira

При замене бета-водорода DOM могут образоваться два изомера: эритро и трео-изомеры. Инфы по активности и свойствам толком нет.

Florence,Hecate и IRIS

При замене 2-метокси на 2-этокси, 4 -метил на 4-этил и 5 метокси на 5-этокси, соответственно. По поводу Hecate есть информация, что активная доза перорально 2-7 мг с длительностью эффекта до 20 часов. Данные о токсичности отсутствуют в связи с необычайной редкостью на рынке. Ирис, в свою очередь, характеризуется активной пероральной дозой выше 9 мг. На самом деле информации об эффектах для этих соединений мало, но я предлагаю вам перейти в электронный вариант pihkal и ознакомится с комментариями под Ирис, где дядя Саша размышляет о структуре научного познания, приводит в пример математика Гёделя и вступает в диалог со своим другом молекулярным биологом и все это в разрезе психоделии. На еровиде номер соединения 93, смотрите обсуждения и комментарии.

Ganesha

Как отмечает сам Шульгин, с названием он облажался, потому что это не женское имя, классический джентельмен как бэ. Ганеша представляет собой амфетаминовый аналог 2C-G. К необычностям связанным с употреблением относят популярность ректального пути введения, можно только догадываться почему так, ибо данных о фармакокинетике конечно же нет. Это крайне длительный психоделик, его эффекты могут продолжаться до 24 часов, не говоря уже о пост-эффектах. Как и многие атипичные психоделики фенилэтиламиновой структуры, ганеша вызывает мощное расслабляющее и транквилизирующее действие, что вероятно связано с высокой активностью в отношении анксиолитического постсинаптического 5-HT1a рецептора. Еще более трешовым является его БЕНЗОНОРБОРНАНОВЫЙ аналог, к счастью не обладающий никаким конвульсантным действием, но прущий аж до 30 часов.
Juno или женщина женщины

Получается при замене 6-водорода на метильную группу. Шульгин сделал это соединение и за 14 лет, что оно простояло у него на полке, так и не решился его попробовать... Даже мэтр иногда боялся бякнуться своим добром, а может пресыщен женским вниманием, этого мы уже не узнаем.
Как поплохела Москва при Собянине: в центре невозможно найти круглосуточное кафе.
Сижу в кфс, за соседним столиком упоротая толпа зумеров. Ору с них, особенно с блондина в пушистой белой шубе до пола и азиатки в красном.
Москва при Собянине всё же похорошела, но немного.
Больше упоротых зумеров в белых шубах!
Свидание с Америкой
Ставь лойс, если дым отечества сладок и приятен.
После Ионотеки - это вторая богатейшая выставка животных в России.
Forwarded from Три звезды
Интересно бы проанализировать ходовые линии человеческих клеток на предмет соблюдения гендерного равенства. Вообще есть ли какая-то разница (в плане живучести, каких-то особенностей культивации) между линиями XX и XY? Понятно, что это куда сильнее будет зависеть от, например, ткани, из которой была выделена линия, но может быть есть и более общие закономерности.
Полемика вокруг коронавируса прекрасна тем, что два дискутирующих профессора могут приводить абсолютно разумные (и подтверждённые фактами) аргументы, параллельно называя друг-друга шарлатанами и неумехами.
Причём, тема спора может быть как и за вакцинацию, так и против. Ещё есть такая экзотика как обсуждение отдельных вакцин, способов их получения и стратегии применения - вот где самая мякотка.
А вы говорите 5G, 666G, чипирование и прочие нанолипосомы.
Прекрасное из чятиков:

Большую путаницу в изучение сифилиса внёс шотландский хирург Джон Хантер. Для доказательства того, что проявления сифилиса и гонореи относятся к одному заболеванию, в 1767 году он привил себе в головку полового члена и на крайнюю плоть гной из уретры больного гонореей. Через несколько недель на месте прививки образовался твёрдый шанкр. Опыт казался настолько достоверным и убедительным, что более 100 лет господствовало убеждение о том, что проявления сифилиса и гонореи представляют собой разные формы течения одного и того же заболевания, хотя ещё Бенджамин Белл в 1792 году утверждал обратное. Ошибка произошла в результате стечения обстоятельств. Для своего опыта Хантер взял больного, страдавшего одновременно двумя заболеваниями. Только через 60—70 лет данному опыту было дано надлежащее толкование. Это стало возможным благодаря исследованиям француза Филиппа Рикора. В ходе исследований с 1831 по 1837 год он заразил 700 человек сифилисом и 667 гонореей. В основном это были люди, приговорённые к смерти. Благодаря его экспериментам спор унитаристов, утверждавших, что проявления сифилиса и гонореи вызваны одним заболеванием, и дуалистов был окончательно разрешён. Учёные не могли не учитывать полученные Рикором результаты, но осудили методы их получения
Полуночные лингвистические заметочки: в готическом шрифте (фрактура) буква Z пишется как кириллический аналог.
Впервые я обратил внимание на это, когда увидел в Праге надпись на входе в магазин мясных продуктов - řeznictví, выполненную во фрактуре.
В Петербургском доме книги на днях увидел прекрасное - лечение гомеопатическими дозами плутония и урана. Без шуток, абсолютно реально существующая книга. ВЫ БУДЕТЕ СВЕТИТЬСЯ ОТ ЗДОРОВЬЕЦА.
Кто не верит - могут сходить на -1 этаж Дома Книги и посмотреть в секции "медицинской литературы" (если после моего ржания её оттуда не убрали).
Повышение % заболеваемости у привитых от коронавируса (которое сейчас наблюдаем в ЕС) - лучшая иллюстрация эффекта первородного антигенного греха. Подробнее о том, что это такое, я писал тут -
https://news.1rj.ru/str/smallpharm/2101
Кратко - встретившись с мутировавшим штаммом вируса организм будет на него реагировать не так сильно, как это необходимо, потому что "привык" реагировать на устаревший штамм.

А всё почему? Потому что, в отличие от гриппозных вакцин, где вакцинный штамм подбирают под ожидаемый для сезонной пандемии, Пфайзер с Модерной и АстраЗенекой не меняют версию кодируемого S-белка.
А надо бы.
1