Провал Amylyx

Как многие из нас слишком хорошо знают, биотех в большей степени состоит из провалов, чем из успехов. Недавно всех разочаровали результаты третьей фазы по боковому амиотрофическому склерозу (БАС) компании Amylyx (AMLX) — препарат не достиг ни первичной, ни вторичных конечных точек. Это удар не только для компании, но и для пациентов с БАС, у которых очень мало опций терапии (а по-настоящему эффективных вообще нет).

Препарат представляет собой комбинацию двух известных веществ (я писал о нем в 2022 году), он показал скромную эффективность в фазе 2, но сначала FDA отклонило заявку. Компания проанализировала данные, и под давлением сообщества препарат получил условное одобрение. Цена была установлена в $158 000 долларов. Многие верили в то, что препарат работает и покажет эффективность в фазе 3, но реальность оказалась суровой.

Провал в фазе 3 после некоторого успеха в фазе 2 — дело обычное, но необычно то, что компания сразу объявила о выводе препарата с рынка. Надо отдать менеджменту должное, потому что вообще-то в интересах акционеров – как можно дольше сохранять препарат на рынке, по крайней мере, пока FDA не потребует его убрать. Но если говорить об интересах пациентов, было принято единственно правильное решение с этической точки зрения – нельзя заставлять людей платить за неработающее лекарство и давать им ложную надежду. Amylyx продемонстрировал, что как минимум некоторые биофарм-компании ставят интересы пациентов выше денежных, и это очень хорошо для имиджа биотех-индустрии в целом.

Мы в нашем фонде не инвестируем в реформуляции (хотя бывают и очень удачные кейсы, см. Karuna), и стараемся держаться подальше от нейродегенеративных заболеваний (я разрабатывал препарат по БАС, ничего не получилось), но внимательно следим за сектором и стараемся учиться на чужих ошибках.

Тихий убийца печени (не алкоголь!)

Тут, конечно, большинство подписчиков из моего фб, но вдруг кто пропустил. Ну и пусть будет для полноты.

Я там в конце ошибся, что вакцинация от гепатита В эффективна только у новорожденных. Это не так, она эффективна и у взрослых и рекомендована тем, кто в группе риска.
https://www.youtube.com/watch?v=47BBdL3cNP4

Искусственный интеллект в разработке лекарств — решение всех проблем или пустой хайп?

Недавно СЕО компании Moderna объявил в интервью, что AI через 3-5 лет поможет проникнуть в тайны большинства болезней, а это позволит их лечить. Оставим такие смелые прогнозы на его совести. Лучше обратимся к настоящему: насколько AI сейчас помогает разрабатывать лекарства? Совершил ли он революцию?

AI — несомненно, очень полезный инструмент: он уже с успехом используется для поиска мишеней, создания новых молекулярных структур, а затем — в клинических исследованиях для идентификации пациентов, сбора клинической информации. AlphaFold вообще произвел фурор, предсказав структуры 200 миллионов белков (при том, что в базе реальных структур их около 200 000)! Компания Nvidia заявляет о своих планах доминировать в этой области, предоставляя вычислительные мощности всем готовым платить.

Однако насколько AI способен повысить вероятность успеха разработки лекарств (которая, напомню, составляет менее 10% для лекарства, вошедшего в клинику)? Насколько с помощью AI удастся найти новые классы лекарств? Понять патогенез болезней? Пока успехи довольно скромные. AlphaFold галлюцинирует и не может заменить экспериментальные данные. В области доклинической и тем более клинической разработки и подавно: еще очень долго главным критерием при одобрении лекарства будет успех клинического исследования, и короткого пути тут нет. Многие надеялись, что вероятность успеха удастся повысить до 30-50%. Более реалистичная оценка для ближайшего будущего — процентов на 3-5%, и это уже будет очень хорошо. Правда, чтобы доказать даже такой результат, нужны десятки кейсов одобренных лекарств, созданных с помощью AI. Пока что и до этого далеко: ничего кроме клинических провалов и остановленных программ, такие лекарства не показали. В итоге акции публичных битоех-AI-компании переживают не лучшие времена (см. рисунок в комменте).

В чем причина? Для обучения AI нужны качественные данные. Там, где их много, успех есть: это моделирование молекул, генетика, тексты, телеметрия. В области патофизиологии и фармакологии данных так мало, и они такие «грязные», что сначала требуется много усилий по их сбору. СЕО компании insitro Дафне Коллер хорошо объясняет, что те системы, над которыми мы можем свободно экспериментировать (клетки, животные) должны дать нам информацию о системах, с которыми возможности эксперимента очень ограниченны (пациенты). Ключевой барьер — наличие данных о корреляции двух областей, и пока мощность датасетов измеряется тысячами, AI не может дать большой прибавки. Можно сколько угодно ускорять поиск молекул или оптимизацию антител — это даст прибавку в те самые несколько процентов, но не более.

Возвращаясь к прогнозу Стефана Банселя: мы все были бы счастливы, если он сбудется, но, как говорит та же Коллер, не стоит кормить публику завышенными обещаниями: когда они не выполняются, это наносит вред всей области (как произошло, например, с longevity).

Хочу рассказать об одном важном препарате, одобренном в этом году. Это sotatercept компании Merck&Co, предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии.

Это относительно редкое заболевание, при котором сужается просвет артерий в лёгких, поднимается давление крови в них, что в итоге приводит к фиброзу и гибели лёгочной ткани. Причиной лёгочной артериальной гипертензии считается нарушение баланса между антипролиферативными (угнетающими деление клеток) и пропролиферативными (вызывающими деление клеток) факторами (верхняя панель рисунка). В результате происходит ремоделирование (изменение структуры и геометрии) стенок сосудов, что и приводит к лёгочной гипертензии.

Sotatercept представляет собой химерный белок, состоящий частично из антитела (Fc-домен, отвечающий за длительное нахождение в крови), а частично — из внеклеточного домена рецептора активина ActRIIA (нижняя панель рисунка). Sotatercept показал превосходство над плацебо в плане физических способностей пациентов и ряда других критериев – в частности, он способен удлинить время до госпитализации или смерти. В отличие от других препаратов, которые только расширяют сосуды, и не оказывают долговременного влияния на течения болезни, sotatercept воздействует на непосредственную причину болезни. Он «перехватывает» сигнальные белки, отвечающие за пропролиферативную активность и сдвигает баланс в сторону антипролиферативного действия.
Интересно, что сначала препарат разрабатывался по совсем другим показаниям: остеопорозу, анемиям различного генеза, однако оказалось, что там эффективнее другой препарат, на основе рецептора активина ActRIIВ.

Sotatercept попал к Merck&Co в результате приобретения компании Acceleron за $11 млрд долл. в 2021 году – хороший шаг, учитывая, что у препарата блокбастерное будущее, а Merck&Co нужно избавиться от зависимости от Китруды.

Все блокбастеры на одной картинке. Их всего 140, общий объем продаж в США чуть более $700 млрд. В течение 5 лет более 100 лекарств потеряет патентную защиту и подешевеет. Для бигфармы это потеря примерно $140 млрд продаж. Вот почему бигфарме очень нужны новые продукты - это один из факторов, двигающих вперед всю индустрию лекарственных разработок.

Имидж фармы: цены и доступность лекарств

Питер Колчински из RA Capital написал прекрасный текст о том, как необходимо улучшать имидж биотеха и фармы в глазах публики, чтобы у той не возникало желания поддерживать инициативы по снижению цен на новые лекарства (в США). То, что он говорит, относится в первую очередь к США – американские налогоплательщики в основном и спонсируют разработки новых лекарств, путем выплат страховых премий.

Вкратце перескажу его тезисы здесь:
- высокая цена на новые лекарства – это не навсегда, а до падения патента, в отличие от госпиталей и услуг, которые бесконечно дорожают. Причем даже эти высокие цены оправданны: как правило, они позволяют как раз сэкономить на госпитализации и услугах. Кстати, затраты на лекарства в США составляют 9,1% от расходов на здравоохранение (см. рисунок в комментах), и только часть из них – это новые лекарства.
- высокая цена делает этот рискованный сектор привлекательным для венчурных инвесторов. Если за высокий риск не удастся получить высокое вознаграждение – кто захочет так рисковать? Ограничение цен просто замедлит разработку новых лекарств – в результате пострадают все.
- что нужно ограничивать или совсем отменять – так это выплаты из кармана больных. Человек и так всю жизнь платил страховую премию, так зачем же еще выкладывать, когда ты заболел? Чтобы иметь skin in the game? Неужели кто-то будет прикидываться диабетиком, чтобы получать бесплатные инъекции инсулина? Или имитировать рак, чтобы получить химиотерапию? Но это не проблема фармкомпаний, это проблема системы страхования и ее непрозрачности. Наоборот, фармкомпании помогают пациентам получить лекарства по страховке, и если что, то и бесплатно раздают. Там тоже люди работают.
- фарминдустрия рекламирует лекарства, но почти не рекламирует себя. А если рассказывает – то только об успехах, и люди плохо представляют себе, как сложно разработать лекарство и как велик риск провала. Я попробовал это исправить в своей записи об Amylyx.

Распространенная критика фармы:
- государство уже сделало немалый вклад в разработку многих препаратов, поддерживая фундаментальные исследования или с помощью различных фондов. Так почему же налогоплательщики должны снова оплачивать лекарство в случае успеха? Что сказать, так устроен капитализм, и я не буду тут защищать сложившуюся систему. Возможно, в ней есть какая-то несправедливость. Но, во-первых, государство получает свою долю в случае успеха (эта доля невелика, потому что денежный вклад, как правило, невелик). Во-вторых, если бы не ожидания будущих продаж, компаниям бы не удалось найти сотни миллионов инвестиций для новой разработки, и она бы так и осталась на раннем этапе.
- директора в фарме получают десятки миллионов долларов в год, какого черта? Я задал этот вопрос Питеру в Х, расскажу, если он ответит. Мой ответ такой: за такую ответственную и рискованную работу вознаграждение должно быть большим. Футболисты, или звезды кино, или айтишные директора получают не меньше, а тут люди буквально спасают миллионы жизней.
- фарма тратит всего лишь около 20% на R&D, остальное – это прибыль. Да и то скорее всего завышенная цифра, настоящие цифры они скрывают. Теории заговора комментировать не буду, но фарма практически не более прибыльна, чем остальные высокотехнологичные секторы. 20% – это среднее, а некоторые компании тратят и 25%, и 50% (Merck&Co). 20% – это вполне на уровне другого хайтека.
- почему цена лекарств на рынке настолько выше себестоимости? Скажем, Трикафта, на примере которой Питер рассматривает вопрос цены и доступности, стоит $300 000 в год, а ее себестоимость, по оценкам, около $6000. Даже если учесть все затраты на R&D, не должна ли маржинальность быть поскромнее? Возможно, но, опять же – упадет привлекательность разработки для инвесторов.

Кстати, мало кто в курсе, что фармкомпании в качестве гуманитарной миссии участвуют в разработке и распространении лекарств для беднейших стран. Скажем, GSK – давно лидер рейтинга Access to Medicine Foundation, который оценивает, насколько компании посвящают силы такой разработке. А Питер упоминает Merck&Co, который решил искоренить в Африке речную слепоту с помощью своего ивермектина. Оказалось, что недостаточно просто привезти лекарство в Африку, потому что там нет логистики и сотрудников, способных доставить препарат до нуждающихся. В итоге Мерк в сотрудничестве с ВОЗ занимается этим сам: строит логистику и т. д.

Я не хочу тут сказать, что вся фарма белая и пушистая, и не буду оправдывать злоупотребления и преступления, которые, к сожалению, нередки – ведь в фарме работают люди. Но они как минимум не хуже людей в среднем, а на мой взгляд – так и лучше, потому что фарма – не самый прямой и простой способ разбогатеть, и туда людей привлекает что-то кроме жажды наживы.

Две хорошие картинки о том, как постепенно инновации внедряются в практику. Сначала происходит одобрение одного-двух продуктов, потом длительная пауза, и потом постепенно на рынок выходят всё новые лекарства. Еще лучше этого видно на примере моноклональных антител, см. в комменте

А вот как раз таблица к вчерашней статье на Мeдyзe о клеточной терапии

Попалась вот такая картинка из отчета Leerink. Якобы, себестоимость производства одной дозы CAR-T $269k, и это без учета неудачных попыток. Что-то она кажется завышенной. Я раньше никогда дороже $100k не слышал.

В комментах на Х пишут, что в Индии удалось добиться COGs $35k (но без учета вектора), а в Китае - вообще за $5k делают, и продают по $50-100k.

А вот более оптимистический взгляд на роль AI в разработке лекарств, чем в моем предыдущем посте (и заодно – статистика за последние восемь лет). В клинике сейчас 67 препаратов, не считая тех, что разрабатываются в недрах бигфармы. Процент успеха в фазе 1 составляет 80-90%, что значительно выше 40-65% по индустрии в среднем. Даже если вероятность фаз 2-3 останется без изменений, это приведет к росту общей вероятности успеха с 5-10% до 9-18%, то есть почти в два раза, а это гигантская разница.

Здесь, конечно, есть несколько ограничений. Размер выборки очень мал – всего 24 завершенных исследования. Существующие AI алгоритмы натренированы на имеющихся данных и больше нацелены на валидированные мишени. Однако 9 молекул среди успешных были нацелены на новые мишени, открытые с помощью AI. В общем, надежда на улучшение есть, а насколько оно будет велико – покажет будущее.

Accelerated Approval

Ускоренное одобрение (похожий механизм в ЕС называется «условное одобрение») используется в FDA, чтобы позволять выйти на рынок лекарствам раньше, чем закончено полное клиническое тестирование. Обычно ускоренное одобрение препараты получают после фазы 2, если по ее результатам есть основания предполагать, что лекарство будет помогать пациентам. Чаще всего эффективность определяют по суррогатной конечной точке, и компания обязуется продолжать исследования, чтобы подтвердить благоприятное соотношение пользы и риска в исследовании фазы 3. Если же оно не подтвердится, лекарство должно быть выведено с рынка.

Дебаты вокруг ускоренного одобрения ожесточились несколько лет назад, когда выяснилось, что ряд компаний и не думали начинать опорные исследования, а спокойно много лет продают недешевые препараты. Теперь FDA обязывает начать исследование до получения ускоренного одобрения. Тут надо оговориться, что дольше всего этот механизм используется в онкологии, и по нему накопилось много данных. Здесь суррогатными критериями чаще всего служат снижение размера опухоли (ORR, overall response rate) или выживаемость без прогрессирования (PFS, progression-free survival), а «настоящим» критерием – общая выживаемость. Дальше речь пойдет только об онкологии.

Дебаты не прекращаются: на одной стороне – например, онколог Винай Прасад, который говорит, что механизм ускоренного одобрения работает на руку фармкомпаниям, а не пациентам, и 68% препаратов, одобренных FDA, не продлевают общую выживаемость. Ему вторит недавнее исследование, которое утверждает, что 41% лекарств, одобренных ускоренно, не продлевают общую выживаемость.

С ними спорят исследователи издания BioCentury, говоря, что анализы, обращающие внимание только на общую выживаемость, вводят в заблуждение. Они приводят в пример хронический миелолейкоз, где все препараты одобрены по PFS, и без ускоренного одобрения вообще ничего нельзя было бы сделать, потому что пациенты живут долго. А, например, при множественной миеломе – зафиксировать прирост общей выживаемости для конкретного препарата сложно, а перебор множества препаратов (иногда более 10) позволяет прожить пациенту годы после диагноза.

Недавно был опубликован анализ того, сколько лет жизни прибавили препараты, одобренные ускоренно. У авторов получилось, что с 2006 по 2022 программа позволила сохранить 263 000 лет жизни 911 000 пациентам с раком. Правда, два автора раскрывают, что получали деньги от J&J, а третий – сотрудник группы компаний J&J. Но в отличие от последней статьи Прасада, все данные доступны в supplement.

Впрочем, все стороны сходятся в одном: механизм ускоренного одобрения несовершенен, ему не помешает большая четкость критериев принятия решений и большая прозрачность.

FDA на данный момент одобрило 12 генотерапевтических препаратов, согласно отчету William Blair. Правда, я заметил, что на картинке не хватает Adstiladrin компании Ferring.

Это только начало: в разработке 677 программ от 210 компаний.

Со многими компаниями мы хорошо знакомы, в ряде случаев мы их глубоко изучали и иногда инвестировали.

В комментах еще картинки

В дополнение к картинке с блокбастерами: BioPharmaDive запустил трекер, который отслеживает, когда кончатся патенты на блокбастеры. А это один из двигателей нашей индустрии!

https://www.biopharmadive.com/news/patent-cliff-pharmaceuticals-top-drugs-monopoly-expiration/715062/

Прочел отчет Deloitte про эффективность фармацевтического R&D. Отчет довольно пустой и водянистый, так что я вам расскажу самое интересное, чтобы вам не тратить время самим.

Основная идея крутится вокруг того, что эффективность R&D падает несмотря на все усилия, и единственное, что может спасти бигфарму – широкое внедрение AI, главным образом, в процесс проведения клинических исследований. Выглядит, честно говоря, как реклама таких сервисов, потому что пока никто не показал, что именно такой путь поможет снизить вероятность провала. Хотя надежда, безусловно, есть.

Однако есть в отчете и некоторая любопытная статистика. Так, по сравнению с 2022 годом в 2023 значительно выросла доля приобретенных компаний клинических стадий по сравнению с коммерческими (см. рис.). Это внушает оптимизм, потому что наш инвесторский фокус как раз более ранние компании.

А еще интересно, что больше половины M&A происходит в трех областях: онкология, иммунология, ЦНС. Авторы отчета предвидят тенденцию к снижению концентрации и повышению интереса в других областях.

Я давно думаю про эту тенденцию – про то, что фокус инноваций непропорционально направлен на одни области и игнорирует другие. В каком-то смысле это следствие того, что под фонарем искать легче, но есть, наверняка и другие причины.

Полезная картинка из недавнего отчета Cowen, позволяющая понять, в каких областях лежат интересы бигфармы и насколько концентрированы их пайплайны

На Биомолекуле вышла огромная подробная статья про нейродегенеративные заболевания. Заглавную картинку нарисовала Лена Белова, зацените, какая крутая!
https://biomolecula.ru/articles/neirodegeneratsii-ili-massovye-vymiraniia-neironov

Клеточная терапия рака печени

Вчера поступила будоражащая новость с ASCO (крупнейший онкологический конгресс в США в начале июня, вчера опубликовано много абстрактов): CAR-T клеточная терапия компании AstraZeneca совместно с китайской AbelZeta показала 50% ответов у больных с поздней стадией рака печени.

Неоперабельный рак печени очень плохо поддается лечению (5-летняя выживаемость около 2%), и опубликованная активность очень многообещающая, хотя пока на небольшом числе пациентов (N=22) и с коротким сроком наблюдения (median FU 5.8 mo). Снижение размера опухоли произошло у 20 пациентов. Правда, меня смущает, что mPFS оказался всего 4.3 месяца, но надо будет посмотреть сам постер, когда его опубликуют. Пациенты включались очень тяжелые, медианное количество предшествующих линий терапии 3.5. Наблюдаются некоторые признаки дозозависимости, что хорошо.

Клеточная терапия направлена на белок GPC3, который экспрессируется на поверхности клеток рака печени, и против которого давно пытались создать терапию, в том числе, CAR-T. Но такой яркий успех пока только у AstraZeneca/AbelZeta. Например, Takeda прекратила разработку своего CAR-T, который не показал ответов у 11 пациентов. У AbelZeta помимо CAR экспрессируется рецептор TGFβRII, который обеспечивает защиту лимфоцита от иммуносупрессивного окружения опухоли.

Посмотрим, каковы будут результаты более длительного наблюдения. Если они будут подтверждаться, эта терапия станет настоящим прорывом – первым CAR-T, который сработает в солидных опухолях. Кстати, у нас в публичном портфеле есть компания с GPC3 CAR-T на стадии доклиники.

Очень классная инфографика, показывающая, сколько нужно AAV-векторов, чтобы вылечить пациентов, которым показана одобренная на сегодняшний день генная терапия.

Глядя на эти цифры, полезно помнить, что запуск одного 500-литрового реактора обходится в 1-1,5 млн долларов. Для Роктавиана это означает себестоимость производства только AAV в 200-300 тысяч за дозу! А там еще downstream, контроль качества...

Напоминаю, что на Биомолекуле выходил обширный материал по AAV.

FDA Platform Guidance

FDA вчера опубликовало очень нужный и интересный документ, который повлияет на всю область передовых терапий – черновик руководства по статусу платформенного продукта (Platform Technology Designation).

Для начала, что такое платформа? Это технология, которая способна порождать по одному принципу не одно лекарство, а несколько. Например, это может быть конкретный способ получения моноклональных антител или олигонуклеотидов. Компании, которые разрабатывают лекарства на основе платформ, называются платформенными, в противовес компаниям одного актива (single-asset). Single-asset разрабатывать проще, так как не нужно заботиться о валидации платформы, разработке нескольких активов на ее основе, можно все усилия направить на одну молекулу. Однако single-asset компании рискованнее, так как провал будет означать полную остановку деятельности. У платформенной компании есть шанс попробовать еще раз, поэтому мы предпочитаем инвестировать в них.

Так вот, что документ FDA значит для индустрии? Сейчас, если вы разработали терапию, например, на основе мРНК, то даже если вы собираетесь поменять всего лишь одну букву в последовательности, вам придется полностью заново проводить все эксперименты по безопасности, стабильности, качеству, валидировать производственный процесс и так далее. Статус платформенной технологии позволит пропустить часть шагов, если есть достаточно оснований, что изменения в новом препарате на основе той же технологии не повлияют существенным образом на параметры качества и безопасности.

В принципе, похожий подход уже применяется, например, в отношении вакцин от гриппа: производители каждый год обновляют их состав, и должны принести только дополнительные данные, характеризующие привнесенные отличия. Так же происходит и при небольших изменениях производства уже существующего лекарства. Однако с новым документом ситуация всё же сильно отличается: речь идет о новых лекарствах, применяемых по новым показаниям. Новый подход призван существенно упростить разработку препаратов против орфанных заболеваний. Например, сейчас есть несколько РНК препаратов для лечения миодистрофии Дюшенна с конкретными мутациями. В старой парадигме для каждой мутации приходилось заново проходить все шаги для формирования досье. Теперь станет возможным использовать части предыдущих досье в рамках платформенного подхода.