Имидж фармы: цены и доступность лекарств

Питер Колчински из RA Capital написал прекрасный текст о том, как необходимо улучшать имидж биотеха и фармы в глазах публики, чтобы у той не возникало желания поддерживать инициативы по снижению цен на новые лекарства (в США). То, что он говорит, относится в первую очередь к США – американские налогоплательщики в основном и спонсируют разработки новых лекарств, путем выплат страховых премий.

Вкратце перескажу его тезисы здесь:
- высокая цена на новые лекарства – это не навсегда, а до падения патента, в отличие от госпиталей и услуг, которые бесконечно дорожают. Причем даже эти высокие цены оправданны: как правило, они позволяют как раз сэкономить на госпитализации и услугах. Кстати, затраты на лекарства в США составляют 9,1% от расходов на здравоохранение (см. рисунок в комментах), и только часть из них – это новые лекарства.
- высокая цена делает этот рискованный сектор привлекательным для венчурных инвесторов. Если за высокий риск не удастся получить высокое вознаграждение – кто захочет так рисковать? Ограничение цен просто замедлит разработку новых лекарств – в результате пострадают все.
- что нужно ограничивать или совсем отменять – так это выплаты из кармана больных. Человек и так всю жизнь платил страховую премию, так зачем же еще выкладывать, когда ты заболел? Чтобы иметь skin in the game? Неужели кто-то будет прикидываться диабетиком, чтобы получать бесплатные инъекции инсулина? Или имитировать рак, чтобы получить химиотерапию? Но это не проблема фармкомпаний, это проблема системы страхования и ее непрозрачности. Наоборот, фармкомпании помогают пациентам получить лекарства по страховке, и если что, то и бесплатно раздают. Там тоже люди работают.
- фарминдустрия рекламирует лекарства, но почти не рекламирует себя. А если рассказывает – то только об успехах, и люди плохо представляют себе, как сложно разработать лекарство и как велик риск провала. Я попробовал это исправить в своей записи об Amylyx.

Распространенная критика фармы:
- государство уже сделало немалый вклад в разработку многих препаратов, поддерживая фундаментальные исследования или с помощью различных фондов. Так почему же налогоплательщики должны снова оплачивать лекарство в случае успеха? Что сказать, так устроен капитализм, и я не буду тут защищать сложившуюся систему. Возможно, в ней есть какая-то несправедливость. Но, во-первых, государство получает свою долю в случае успеха (эта доля невелика, потому что денежный вклад, как правило, невелик). Во-вторых, если бы не ожидания будущих продаж, компаниям бы не удалось найти сотни миллионов инвестиций для новой разработки, и она бы так и осталась на раннем этапе.
- директора в фарме получают десятки миллионов долларов в год, какого черта? Я задал этот вопрос Питеру в Х, расскажу, если он ответит. Мой ответ такой: за такую ответственную и рискованную работу вознаграждение должно быть большим. Футболисты, или звезды кино, или айтишные директора получают не меньше, а тут люди буквально спасают миллионы жизней.
- фарма тратит всего лишь около 20% на R&D, остальное – это прибыль. Да и то скорее всего завышенная цифра, настоящие цифры они скрывают. Теории заговора комментировать не буду, но фарма практически не более прибыльна, чем остальные высокотехнологичные секторы. 20% – это среднее, а некоторые компании тратят и 25%, и 50% (Merck&Co). 20% – это вполне на уровне другого хайтека.
- почему цена лекарств на рынке настолько выше себестоимости? Скажем, Трикафта, на примере которой Питер рассматривает вопрос цены и доступности, стоит $300 000 в год, а ее себестоимость, по оценкам, около $6000. Даже если учесть все затраты на R&D, не должна ли маржинальность быть поскромнее? Возможно, но, опять же – упадет привлекательность разработки для инвесторов.

Кстати, мало кто в курсе, что фармкомпании в качестве гуманитарной миссии участвуют в разработке и распространении лекарств для беднейших стран. Скажем, GSK – давно лидер рейтинга Access to Medicine Foundation, который оценивает, насколько компании посвящают силы такой разработке. А Питер упоминает Merck&Co, который решил искоренить в Африке речную слепоту с помощью своего ивермектина. Оказалось, что недостаточно просто привезти лекарство в Африку, потому что там нет логистики и сотрудников, способных доставить препарат до нуждающихся. В итоге Мерк в сотрудничестве с ВОЗ занимается этим сам: строит логистику и т. д.

Я не хочу тут сказать, что вся фарма белая и пушистая, и не буду оправдывать злоупотребления и преступления, которые, к сожалению, нередки – ведь в фарме работают люди. Но они как минимум не хуже людей в среднем, а на мой взгляд – так и лучше, потому что фарма – не самый прямой и простой способ разбогатеть, и туда людей привлекает что-то кроме жажды наживы.

Две хорошие картинки о том, как постепенно инновации внедряются в практику. Сначала происходит одобрение одного-двух продуктов, потом длительная пауза, и потом постепенно на рынок выходят всё новые лекарства. Еще лучше этого видно на примере моноклональных антител, см. в комменте

А вот как раз таблица к вчерашней статье на Мeдyзe о клеточной терапии

Попалась вот такая картинка из отчета Leerink. Якобы, себестоимость производства одной дозы CAR-T $269k, и это без учета неудачных попыток. Что-то она кажется завышенной. Я раньше никогда дороже $100k не слышал.

В комментах на Х пишут, что в Индии удалось добиться COGs $35k (но без учета вектора), а в Китае - вообще за $5k делают, и продают по $50-100k.

А вот более оптимистический взгляд на роль AI в разработке лекарств, чем в моем предыдущем посте (и заодно – статистика за последние восемь лет). В клинике сейчас 67 препаратов, не считая тех, что разрабатываются в недрах бигфармы. Процент успеха в фазе 1 составляет 80-90%, что значительно выше 40-65% по индустрии в среднем. Даже если вероятность фаз 2-3 останется без изменений, это приведет к росту общей вероятности успеха с 5-10% до 9-18%, то есть почти в два раза, а это гигантская разница.

Здесь, конечно, есть несколько ограничений. Размер выборки очень мал – всего 24 завершенных исследования. Существующие AI алгоритмы натренированы на имеющихся данных и больше нацелены на валидированные мишени. Однако 9 молекул среди успешных были нацелены на новые мишени, открытые с помощью AI. В общем, надежда на улучшение есть, а насколько оно будет велико – покажет будущее.

Accelerated Approval

Ускоренное одобрение (похожий механизм в ЕС называется «условное одобрение») используется в FDA, чтобы позволять выйти на рынок лекарствам раньше, чем закончено полное клиническое тестирование. Обычно ускоренное одобрение препараты получают после фазы 2, если по ее результатам есть основания предполагать, что лекарство будет помогать пациентам. Чаще всего эффективность определяют по суррогатной конечной точке, и компания обязуется продолжать исследования, чтобы подтвердить благоприятное соотношение пользы и риска в исследовании фазы 3. Если же оно не подтвердится, лекарство должно быть выведено с рынка.

Дебаты вокруг ускоренного одобрения ожесточились несколько лет назад, когда выяснилось, что ряд компаний и не думали начинать опорные исследования, а спокойно много лет продают недешевые препараты. Теперь FDA обязывает начать исследование до получения ускоренного одобрения. Тут надо оговориться, что дольше всего этот механизм используется в онкологии, и по нему накопилось много данных. Здесь суррогатными критериями чаще всего служат снижение размера опухоли (ORR, overall response rate) или выживаемость без прогрессирования (PFS, progression-free survival), а «настоящим» критерием – общая выживаемость. Дальше речь пойдет только об онкологии.

Дебаты не прекращаются: на одной стороне – например, онколог Винай Прасад, который говорит, что механизм ускоренного одобрения работает на руку фармкомпаниям, а не пациентам, и 68% препаратов, одобренных FDA, не продлевают общую выживаемость. Ему вторит недавнее исследование, которое утверждает, что 41% лекарств, одобренных ускоренно, не продлевают общую выживаемость.

С ними спорят исследователи издания BioCentury, говоря, что анализы, обращающие внимание только на общую выживаемость, вводят в заблуждение. Они приводят в пример хронический миелолейкоз, где все препараты одобрены по PFS, и без ускоренного одобрения вообще ничего нельзя было бы сделать, потому что пациенты живут долго. А, например, при множественной миеломе – зафиксировать прирост общей выживаемости для конкретного препарата сложно, а перебор множества препаратов (иногда более 10) позволяет прожить пациенту годы после диагноза.

Недавно был опубликован анализ того, сколько лет жизни прибавили препараты, одобренные ускоренно. У авторов получилось, что с 2006 по 2022 программа позволила сохранить 263 000 лет жизни 911 000 пациентам с раком. Правда, два автора раскрывают, что получали деньги от J&J, а третий – сотрудник группы компаний J&J. Но в отличие от последней статьи Прасада, все данные доступны в supplement.

Впрочем, все стороны сходятся в одном: механизм ускоренного одобрения несовершенен, ему не помешает большая четкость критериев принятия решений и большая прозрачность.

FDA на данный момент одобрило 12 генотерапевтических препаратов, согласно отчету William Blair. Правда, я заметил, что на картинке не хватает Adstiladrin компании Ferring.

Это только начало: в разработке 677 программ от 210 компаний.

Со многими компаниями мы хорошо знакомы, в ряде случаев мы их глубоко изучали и иногда инвестировали.

В комментах еще картинки

В дополнение к картинке с блокбастерами: BioPharmaDive запустил трекер, который отслеживает, когда кончатся патенты на блокбастеры. А это один из двигателей нашей индустрии!

https://www.biopharmadive.com/news/patent-cliff-pharmaceuticals-top-drugs-monopoly-expiration/715062/

Прочел отчет Deloitte про эффективность фармацевтического R&D. Отчет довольно пустой и водянистый, так что я вам расскажу самое интересное, чтобы вам не тратить время самим.

Основная идея крутится вокруг того, что эффективность R&D падает несмотря на все усилия, и единственное, что может спасти бигфарму – широкое внедрение AI, главным образом, в процесс проведения клинических исследований. Выглядит, честно говоря, как реклама таких сервисов, потому что пока никто не показал, что именно такой путь поможет снизить вероятность провала. Хотя надежда, безусловно, есть.

Однако есть в отчете и некоторая любопытная статистика. Так, по сравнению с 2022 годом в 2023 значительно выросла доля приобретенных компаний клинических стадий по сравнению с коммерческими (см. рис.). Это внушает оптимизм, потому что наш инвесторский фокус как раз более ранние компании.

А еще интересно, что больше половины M&A происходит в трех областях: онкология, иммунология, ЦНС. Авторы отчета предвидят тенденцию к снижению концентрации и повышению интереса в других областях.

Я давно думаю про эту тенденцию – про то, что фокус инноваций непропорционально направлен на одни области и игнорирует другие. В каком-то смысле это следствие того, что под фонарем искать легче, но есть, наверняка и другие причины.

Полезная картинка из недавнего отчета Cowen, позволяющая понять, в каких областях лежат интересы бигфармы и насколько концентрированы их пайплайны

На Биомолекуле вышла огромная подробная статья про нейродегенеративные заболевания. Заглавную картинку нарисовала Лена Белова, зацените, какая крутая!
https://biomolecula.ru/articles/neirodegeneratsii-ili-massovye-vymiraniia-neironov

Клеточная терапия рака печени

Вчера поступила будоражащая новость с ASCO (крупнейший онкологический конгресс в США в начале июня, вчера опубликовано много абстрактов): CAR-T клеточная терапия компании AstraZeneca совместно с китайской AbelZeta показала 50% ответов у больных с поздней стадией рака печени.

Неоперабельный рак печени очень плохо поддается лечению (5-летняя выживаемость около 2%), и опубликованная активность очень многообещающая, хотя пока на небольшом числе пациентов (N=22) и с коротким сроком наблюдения (median FU 5.8 mo). Снижение размера опухоли произошло у 20 пациентов. Правда, меня смущает, что mPFS оказался всего 4.3 месяца, но надо будет посмотреть сам постер, когда его опубликуют. Пациенты включались очень тяжелые, медианное количество предшествующих линий терапии 3.5. Наблюдаются некоторые признаки дозозависимости, что хорошо.

Клеточная терапия направлена на белок GPC3, который экспрессируется на поверхности клеток рака печени, и против которого давно пытались создать терапию, в том числе, CAR-T. Но такой яркий успех пока только у AstraZeneca/AbelZeta. Например, Takeda прекратила разработку своего CAR-T, который не показал ответов у 11 пациентов. У AbelZeta помимо CAR экспрессируется рецептор TGFβRII, который обеспечивает защиту лимфоцита от иммуносупрессивного окружения опухоли.

Посмотрим, каковы будут результаты более длительного наблюдения. Если они будут подтверждаться, эта терапия станет настоящим прорывом – первым CAR-T, который сработает в солидных опухолях. Кстати, у нас в публичном портфеле есть компания с GPC3 CAR-T на стадии доклиники.

Очень классная инфографика, показывающая, сколько нужно AAV-векторов, чтобы вылечить пациентов, которым показана одобренная на сегодняшний день генная терапия.

Глядя на эти цифры, полезно помнить, что запуск одного 500-литрового реактора обходится в 1-1,5 млн долларов. Для Роктавиана это означает себестоимость производства только AAV в 200-300 тысяч за дозу! А там еще downstream, контроль качества...

Напоминаю, что на Биомолекуле выходил обширный материал по AAV.

FDA Platform Guidance

FDA вчера опубликовало очень нужный и интересный документ, который повлияет на всю область передовых терапий – черновик руководства по статусу платформенного продукта (Platform Technology Designation).

Для начала, что такое платформа? Это технология, которая способна порождать по одному принципу не одно лекарство, а несколько. Например, это может быть конкретный способ получения моноклональных антител или олигонуклеотидов. Компании, которые разрабатывают лекарства на основе платформ, называются платформенными, в противовес компаниям одного актива (single-asset). Single-asset разрабатывать проще, так как не нужно заботиться о валидации платформы, разработке нескольких активов на ее основе, можно все усилия направить на одну молекулу. Однако single-asset компании рискованнее, так как провал будет означать полную остановку деятельности. У платформенной компании есть шанс попробовать еще раз, поэтому мы предпочитаем инвестировать в них.

Так вот, что документ FDA значит для индустрии? Сейчас, если вы разработали терапию, например, на основе мРНК, то даже если вы собираетесь поменять всего лишь одну букву в последовательности, вам придется полностью заново проводить все эксперименты по безопасности, стабильности, качеству, валидировать производственный процесс и так далее. Статус платформенной технологии позволит пропустить часть шагов, если есть достаточно оснований, что изменения в новом препарате на основе той же технологии не повлияют существенным образом на параметры качества и безопасности.

В принципе, похожий подход уже применяется, например, в отношении вакцин от гриппа: производители каждый год обновляют их состав, и должны принести только дополнительные данные, характеризующие привнесенные отличия. Так же происходит и при небольших изменениях производства уже существующего лекарства. Однако с новым документом ситуация всё же сильно отличается: речь идет о новых лекарствах, применяемых по новым показаниям. Новый подход призван существенно упростить разработку препаратов против орфанных заболеваний. Например, сейчас есть несколько РНК препаратов для лечения миодистрофии Дюшенна с конкретными мутациями. В старой парадигме для каждой мутации приходилось заново проходить все шаги для формирования досье. Теперь станет возможным использовать части предыдущих досье в рамках платформенного подхода.

US Healthcare

Инвестиционный банк Cowen выпустил прекрасный ролик об основах устройства здравоохранения в США. Интересующимся советую посмотреть его полностью, а здесь – как всегда, самое интересное.

Сначала не про США: среди развитых стран Япония за потраченные на здравоохранение деньги (в расчете на человека) добивается наилучших результатов. У них не только самая высокая продолжительность жизни, но и меньше всех диабета и ожирения. А еще в Японии (вот это для меня была новость) потребление калорий на человека значимо ниже, чем в США и западной Европе!

Очень хорошие данные компании Intellia (NTLA) по наследственному ангионевротическому отеку. Это аналог отека Квинке, только имеющий генетическую природу, пациенты могут внезапно умереть от отёка, и такие болезненные приступы происходят регулярно.

Продукт Intellia представляет собой липидные наночастицы с Cas9 и направляющей РНК, которая инактивирует ген калликреина. Калликреин отвечает за проницаемость сосудов и его инактивация должна приводить к снижению частоты приступов.

Так и получилось: у 8 пациентов из 10 приступы снизились до нуля, а у двух оставшихся было по одному приступу за период наблюдения. Это первые такие впечатляющие данные по генному редактированию in vivo!

В 2025 Intellia приступит к регистрационному исследованию.

Когда я начинал готовиться к этой лекции, у меня разыгрался было синдром самозванца, но потом я вспомнил, что всё-таки лично приложил руку к разработке лекарств в области инсульта, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, глиобластомы, анализировал проекты по боли, мигрени, орфанным заболеваниям. Так что я не совсем, хм, новичок, но поле, конечно, необъятное. Тем интереснее было погрузиться в тему и попытаться впихнуть её в полтора часа. Получилось ли - судить вам!
https://www.youtube.com/watch?v=mySK2dA2yvE

Выкладываю нашу беседу для одного инвесторского клуба. Обсуждаем тенденции в разработке лекарств, инвестиционный климат и наш подход к инвестированию.
https://www.youtube.com/watch?v=Sd9umjxbfJw

Кейс Cabaletta

Интересный случай произошел в пятницу: сразу две компании опубликовали результаты неакадемических исследований применения CAR-T в аутоиммунных заболеваниях (я рассказывал об академических успехах в итогах года). Cabaletta Bio (CABA) представила результаты по двум пациентам, Kyverna (KYTX) – уже по 30. Данные в целом неплохие, у всех пациентов наблюдались признаки улучшения болезни. Но рынку данные не понравились: у Cabaletta улучшения наступили недостаточно быстро и глубоко, у Kyverna случился один рецидив. В итоге CABA упала на 15%, а KYTX на 34%.

Мы инвестировали в CABA довольно давно, и компания прошла через трудные времена, полностью поменяв показания и лидерный актив. Цена акции падала до 0.56, потом взлетела до 26.35 (рост на 4700%!), как раз на волне увлечения рынка обещаниями от CAR-T в аутоиммунных заболеваниях. Понимая, что это всего лишь обещания, а не реальные данные, мы продавали в диапазоне от 16 до 25.5 (брали по 11), и CABA внесла важный вклад в успех наших портфелей. Сейчас бумага стоит 10.5.

Лично я продолжаю верить в потенциал CAR-T в аутоиммунных заболеваниях, но кем и как он реализуется – пока покрыто туманом.

Три новости биофармы за последнюю пару недель: одна хорошая, две плохие. Первая плохая – про генную терапию Pfizer по миодистрофии Дюшенна. Исследование фазы 3 провалило все конечные точки, не улучшив ни моторные функции, ни способность пациентов сидеть и ходить. Миодистрофия Дюшенна, при которой из-за дефекта белка дистрофина постепенно отмирают мышщы – очень крепкий орешек для разработчиков лекарств. Компания Sarepta недавно получила ускоренно одобрение на первый генотерапевтический препарат против этой болезни, но только для мальчиков 4-5 лет, и 21 июня у них заседание комитета FDA по расширению популяции. У Sarepta и Pfizer очень похожая технология, аденоассоциированный вектор, несущий ген микродистрофина. Но типы векторов отличаются, возможно, в этом причина разницы в эффективности. Впрочем, у Sarepta эффективность тоже довольно скромная, и стало понятно, что повышение микродистрофина в мышцах не вполне коррелирует с улучшением состояния.

Хорошая новость в том, что FDA advisory committee единогласно проголосовал за то, что антитело donanemab компании Eli Lilly против болезни Альцгеймера эффективно у пациентов с начальными симптомами, и что польза превышает риск. Как и всех остальных антител против амилоида-бета, у донанемаба есть риск мозговых осложнений (эдем и кровотечений), но он ниже, чем у адуканумаба и леканемаба. Lilly тестировала возможность отмены препарата после того, как ПЭТ показывал отсутствие бляшек через год (к вопросу о жадной фарме, которой лишь бы нажиться на пациентах). Посмотрим, какой лейбл получит новое антитело.

Третья новость опять плохая: компания Lykos предоставила в FDA данные по терапии посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) с помощью MDMA (экстази), и комиссия проголосовала против. Между тем, компания провела шесть фаз 2, две фазы 3, и все они были успешными! Несмотря на то, что новых лекарств против ПТСР FDA не одобряло 25 лет, члены комиссии решили, что вероятность разослепления в таких исследованиях слишком велика, а большинство участников исследования ранее принимали экстази, то есть симптомы им хорошо знакомы. Поэтому FDA, скорее всего, потребует от компании дополнительных исследований.

Мы несколько раз рассматривали разработки психоделиков (амфетамины, каннабиноиды, ЛСД) с точки зрения инвестиционной стратегии, но, как я рассказывал в недавней лекции, пока считаем её слишком рискованной по следующим причинам:

• Очень конкурентный рынок психофармакологии
• Нежелательные побочные эффекты
• Плохое понимание механизмов действия лекарств и патофизиологии болезней
• Трудность проведения клинических исследований (разослепление)
• Плохая предсказательная сила животных моделей
• Производство из натуральных компонентов – регуляторный ад