NTRK fusions: влияние на выживаемость

В последние годы у нас появляется все больше данных о высокой эффективности NTRK-ингибиторов при соответствующих генетических альтерациях в лечении самых разных солидных опухолей. А каково влияние NTRKf на прогноз без терапии этими препаратами?

В JCO Precision Oncology - результаты небольшого мета-анализа (5 ретроспективных исследований, 513 пациентов, в т. ч. 69 - NTRK+), включённые пациенты не получали терапию ингибиторами NTRK. Целью мета-анализа было оценить прогностическую роль NTRKf. По результатам - выявлено достоверное повышение риска смерти пациентов при NTRK+ опухолях на 50% (HR 1.50; 95 % CI 1.01-2.29).

Понятные ограничения исследования - небольшое количество пациентов, ретроспективный характер включённых работ, но оно дополняет наше понимание проблемы лечения NTRK+ опухолей - на одной "чаше" низкая частота встречаемости, ограниченная доступность терапии, а на другой - одновременно высокая эффективность терапии и повышенный риск смерти при её отсутствии.

Кстати, этот мета-анализ проведён с использованием Байесовского подхода, потому здесь 95% CI означает не confidence interval, а credible interval. Позже будет серия постов о том что это и зачем :)

https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/PO.22.00651?role=tab

Рак предстательной железы: как транслируются в практику результаты исследований?

27 июня 2023 года в Eur Urol вышли результаты любопытного систематического обзора - его авторы поставили своей целью посмотреть как при гормоночувствительном раке предстательной железы результаты клинических исследований влияют на реальную клиническую практику? С 2015 года последовательно выходят исследования, что АДТ в самостоятельном варианте недостаточно (CHAARTED, STAMPEDE, LATITUDE, TITAN, ARCHES, ENZAMET и другие исследования). Это закреплено во всех рекомендациях - а как в жизни?

Для целей исследования проанализированы публикации, описывающие лечение соответствующей категории пациентов в рамках крупных регистровых исследований или национальных баз данных. В результате в анализ вошло 13 работ, объединивших результаты лечения 166876 пациентов. Частота добавления к АДТ доцетаксела в исследования варьировала от 2 до 38%, "новых" антиандрогенов варьировала от 4 до 30%. Не то, чтобы очень много.

Понятно, что проблема - многокомпонентная. Часто в силу коморбидности пациента, пожилого возраста при всем желании невозможно назначить активное лечение. Но - помимо возраста пациентов, автором работы удалось идентифицировать ряд других, парамедицинских причин, влияющих на вероятность назначения современной терапии.

https://euoncology.europeanurology.com/article/S2588-9311(23)00085-8/fulltext

Неоадъювант при раке мочевого пузыря: важность дозы цисплатина

Тут на прошедшем конгрессе ASCO был апдейт из прекрасного рандомизированного исследования VESPER, которое утвердило ddMVAC в качестве нового стандарта неоадъювантной терапии при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Отдельный аспект этого исследования, который заслуживает внимания - влияние суммарной кумулятивной дозы цисплатина на выживаемость пациентов. Общий вывод - пациенты, которые получили неоптимальную химиотерапию - менее 4 курсов цисплатина - жили достоверно хуже чем тем пациенты, которые получили большее количество курсов. Вне зависимости от режима химиотерапии. КМ - на графике.

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219854/slides

Трастузумаб при метастатическом уротелиальном раке: исследование 2 фазы KCSG GU18-18

Вроде препарат старый, а постепенно открываются новые грани его применения. В ESMO Open - результаты корейского проспективного одногруппового исследования 2 фазы по оценке эффективности комбинации трастузумаба и паклитаксела при метастатическом уротелиальном раке. Включено 26 пациентов, медиана количества линий ранее проведённой терапии - 2.

По результатам исследования - первичная конечная точка достигнута, показатель RR составил 48% (по гипотезе >30%), в т. ч. отмечен 1 полный ответ. Медиана длительности ответа составила 6,9 мес., а медианы ВБП и ОВ - 8,4 и 13,5 мес., соответственно.

Частота встречаемости гиперэкспрессии HER2-neu при метастатическом уротелиальном раке составляет около 9%. Не так мало - и хорошие результаты в поздних линиях терапии. Некоторые ответы были очень длительными. Странность - использован неоптимальный режим дозирования паклитаксела, 175 мг/м2, вместо более распространенного (и эффективного?) еженедельного варианта.

https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(23)00822-0/fulltext

Рак мочевого пузыря: клиническая задача

Пациент А, 30 лет. Январь 2022 года в связи с жалобами на макрогематурию выполняется ТУР мочевого пузыря, морфологически - мышечно-инвазивный уротелиальный рак G3. Февраль 2022 пациенту выполняется лапароскопическая резекция мочевого пузыря, морфологически аналогичный результат. Системная терапия не проводится. Ноябрь 2022 - продолженный рост, проведен 1 курс химиотерапии по схеме гемцитабин/цисплатин, после терапия прервана по неведомым причинам.

Обратился на прием в феврале 2023 года. КТ ОГК, ОБП от 02.2023 - без признаков опухолевого роста; МРТ ОМТ - многоузловой конгломерат солидной структуры размероами до 54 мм, прилежит к ветвям лонных костей на уровне симфиза с признаками инвазии, в парапузырной клетчатке - узел до 20 мм, в полости таза - до 21 мм. Определена экспрессия PD-L1 - CPS >10 (Dako 22C3).

ECOG0.

Что можно предложить этому пациенту в плане дальнейшего лечения?

Неоднозначная клиническая проблема - здесь нет единственного правильного ответа. Тем более, что при первоначальном лечении "случилась" масса ошибок.

Основной выбор, наверное, лежит между проведение химиотерапии GC с переходом на авелумаб или условно "неоадъювантной" химиотерапией. Был выбран ddMVAC как потенциально более эффективный режим лечения. Пациенту провели 6 курсов химиотерапии с выраженным клиническим эффектом. и 06.2023 выполнено хирургическое лечение - резекция мочевого пузыря, резекция лонных костей, тазовая лимфаденэктомия. Гистологически - в резецированной кости без признаков опухолевого роста, удаленные лимфатические узлы - без опухолевого роста, в мочевом пузыре - рост уротелиальной карциномы с признаками лечебного патоморфоза - до 50% опухолевых клеток. В настоящее время пациент в процессе адъювантной иммунотерапии ниволумабом - с учетом позитивной экспрессии PD-L1, проведенной химиотерапии с цисплатином.

Почему не GC -> авелумаб? Была выбрана наиболее активная схема противоопухолевой химиотерапии (по VESPER, по крайней мере), что принесло свои плоды, пациент был прооперирован в объеме R0 - и далее получает иммунотерапию. То есть по сути, те же основные компоненты лечения (платина, иммунотерапия) - но с вероятностью "излечения" от злокачественного новообразования. Время покажет, насколько эта концепция была справедливой.

Продолжая тему лечения рака мочевого пузыря - в JCO Precision Oncology 06 июля 2023 опубликовали небольшую 2 фазу (n=19) по оценке эффективности PARPi олапариба при раке мочевого пузыря с нарушениями DDR (мутации BRCA или другие генетические нарушения, приводящие к нарушению процессов репарации ДНК).

Исследование негативное - ни у одного пациента не отмечено ответа на терапию, только несколько стабилизаций. Медиана ВБП всего 1,9 мес. Исследование досрочно завершено.

Надо было в поддержке после химиотерапии давать - видимо, самый выигрышный сценарий использования)

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/PO.23.00095

Наткнулся на алгоритмы диагностики и лечения глиом в картинках. Для большинства (молодых и не очень) онкологов, плохо разбирающихся в этой редкой патологии, думаю, будет полезно.

Очередное исследование с ASCO 2023 от наших коллег из Индии - использование низких доз ниволумаба не ухудшает результаты иммунотерапии при метастатическом раке почки. Работа не очень большая, в кучу намешаны разные линии терапии - но тем не менее, опять поднимается очень важный вопрос - можно ли получить большее (обеспечить наибольшее количество пациентов, которые в этом нуждаются) за меньшее - и это отличное направление для проведения рандомизированных исследований.

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.e16544

В JCO Oncology Practice - результаты проспективного рандомизированного исследования по оценке эффективности музыки как средства борьбы с плохим настроением и дистрессом у пациентов, получающих химиотерапию. Включались пациенты с различными злокачественными новообразованиями и стадиями опухолевого процесса, получающие химиотерапию в амбулаторных условиях (дневной стационар, если по-нашему). Рандомизация - в группу контроля (без плацебо) или в группу "музыкального вмешательства" - пациенту на время введения химиотерапии выдавался iPod с предзаписанной музыкой разных стилей.

Сформированные группы были сбалансированы по своим основным характеристикам. По результатам - в группе музыкального сопровождения пациенты характеризовались достоверно лучшим настроением (шкала PANAS) и уровнем дистресса (p<0,05) по сравнению с контрольной группой.

Интересное исследование - уж точно не токсичное вмешательство, очевидно, скрашивало пребывание пациентов в стенах онкологического учреждения и это дало свои плоды. Видимо, пора делать исследование по оценке влияния различных жанров и исполнителей) скажем, Rolling Stones vs Король и шут vs творчество Филиппа Киркорова - со стратификацией в соответствии с исходным уровнем любви к творчеству последнего.

Статья в открытом доступе. https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/OP.22.00814?role=tab

Меланома: иммунотерапия у пациентов с "фоновым" хроническим лимфолейкозом

Иммунотерапия - основа современного лечения метастатической меланомы, но есть опасения, что у пациентов с нарушениями функционирования иммунной системы этот вариант лечения может работать хуже или не работать вовсе. Например, у пациентов с сопутствующим хроническим лимфолейкозом. Понятно, что такие пациенты просто не попадают в клинические исследования - и мы мало что знаем об их лечении.

В Annals of Oncology - ретроспективное многоцентровое исследование по оценке эффективности иммунотерапевтических агентов в этой популяции пациентов проанализованы результаты лечения 58 пациентов с меланомой и ХЛЛ. Контрольную группу составили из 148 пациентов с меланомой.

По результатам - наличие нелеченного ХЛЛ не влияло на эффективность иммунотерапии - ответ на терапию у 53% с ХЛЛ и 48% без него. А вот пациенты, получавшие лечение по поводу ХЛЛ до начала иммунотерапии отвечали достоверно хуже.

https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)00735-4/fulltext#

В JAMA Oncology - обновлённые данные исследования 3 фазы PRIMA (n=384) - поддерживающая терапия нирапарибом в первой линии лечения распространенного рака яичников.

При медиана наблюдения 27,5 мес. препарат продемонстрировал достоверное увеличение медианы ВБП пациенток с 8,3 мес. в группе плацебо до 24,8 мес. в группе нирапариба (HR 0,45; p<0,001). Пациентки с мутациями BRCA/позитивным HRD статусом получали наибольшее преимущество от препарата.

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2807034 статья в открытом доступе.

Консенсусные рекомендации по саркоме Юинга от National Ewing Sarcoma Tumor Board

В Cancer опубликован согласительный документ, который расставил некоторые акценты в тактике ведения пациентов с саркомой Юинга.

Группа экспертов пришла к следующим выводам:
1. ПЭТ/КТ высокочувствительный метод для обнаружения метастатического поражения костей и/или костного мозга, что позволяет отказаться от стандартной процедуры биопсии КМ.
2. Пациентам старше 18 лет с локализованным заболеванием следует проводить дозоуплотненный VAC/IE, такой подход безопасен и улучшает отдаленные результаты лечения (данные подгрупповых анализов).
3. 14 курсов дозоуплотненного VAC/IE не уступают 17 курсам в аналогичном дозовом режиме при локализованной саркоме Юинга.
4. Добавление IE к VAC в группе пациентов с метастатическим заболеванием не улучшило отдаленные результаты лечения (INT-0091trial (VAC vs VAC/IE) 5-летняя ВБП 22% vs. 22%, p=0.81), при этом выше число ФН и гемотрансфузий. Авторы заключили, что решение о добавлении IE вне клинических исследований принимается врачом и при информировании пациентов.
5. ВДХТ с аутоТГСК пока что нет места в лечении пациентов как с локализованной, так и метастатической саркомой Юинга.
6. Поддерживающая терапия после полного объема неоадъюванта и локального лечения остается прерогативой клинических исследований, в рутинной практике не рекомендуется.
7. Тотальное облучение легких (WLI) пациентам с изолированным их поражением после частичного/полного ответа на системное лечение увеличивает 5-летнюю ВБП (38% vs. 22%, p=0.002) согласно данным 3х европейских исследований (CESS81, CESS86, EICESS-92).

Безусловно, однозначных ответов на некоторые вопросы еще нет (неужели надо исключить IE из 1й линии лечения?), но очевидно уже сейчас, что применение ПЭТ/КТ, интенсифицированного VAC/IE и WLI это просто, эффективно, а главное возможно уже сейчас в большинстве клиник страны.
Полный текст документа в 1м комментарии.

Мы все страдаем от отсутствия полноценных рандомизированных исследований в контексте прогрессирования рака почки после ИО/ТКИ комбинаций. Это осложняет процесс выбора терапии и принятие правильных решений.

61% проголосовавших выбрали тот или иной вариант иммуноонкологической терапии - более популярной опцией оказался ниволумаб, более популярной - пембролизумаб. Такой выбор представляется совершенно обоснованным, поскольку прогрессирование опухолевого процесса было отмечено после отмены пембролизумаба. Соответственно, разумным представляется получить максимум от иммунотерапии перед тем как переходить на другие варианты лечения.

Что касается других опций терапии - тот же ниволумаб достоверно выигрывает у эверолимуса с точки зрения общей выживаемости пациентов (последние данные из CheckMate-025 - медиана ОВ в группе ниволумаба 25,8 мес. vs 19,7 мес. в группе эверолимуса; HR 0,73; 95% CI 0,62-0,85). Правда, здесь эверолимус шел в моноварианте, без ленватиниба).

Кабозантиниб - популярный вариант терапии, но недавнее исследование продемонстрировало, что он не лучше других ТКИ с точки зрения ВБП и ОВ пациентов с прогрессированием после ИО-терапии. В то же время, кабозантиниб явно выигрывает по RR (62,5% vs 46%; p=0,0002). Если бы пациент был симптомным, с плохим статусом по ECOG - да, кабо отличный выбор.

Наверное, так. В данном случае пациенту был назначен ниволумаб в монотерапии - обосновать назначение пембролизумаба сложнее в рамках действующих клинических рекомендаций. Контроль от 01.07.2023 - стабилизация опухолевого процесса (-21% по RECIST). ECOG1. Продолжает ниволумаб 480 мг каждые 28 дней.