#побочка #с_приема
После 2 введения ниволумаба (в комбинации с FOLFOX) по поводу PD-1- позитивного рака желудка, у пациента стала с понедельника появляться сыпь, которая к настоящему времени полностью покрывает нижние конечности, спину, живот. На руках уже начала разрешаться (со слов). Момент появления сыпи совпал с повышением температуры до 38◦С, прошедшей за два дня.
Визуально отчасти очень похоже на классическую для иммунотерапии морбилиформную эритему (названную так по схожести с той, что появляется при кори, от лат. morbilis - корь). Крайне мало вероятно, что это истинная корь, ввиду отсутствия иной симптоматики, кроме короткой лихорадки (но в dDx, конечно, нужно будет взять при исключении иных причин).
Все изменения имеют поверхностный характер, по типу слабо папулезных, не меняющих цвет при нажатии. Зуд отсутствует. Поверхность кожи целая. Смущение вносит манифестация с лихорадкой. В таком случае важно исключить DRESS синдром (лекарственная реакция с сыпью, лимфаденитом, лихорадкой, гепатитом, лейкоцитозом с эозинофилией, а также вовлечением других органов и систем), который так же описан на иммунотерапии, в т.ч. ниволумабом. Пока симптомов нет, но, в связи с этим, назначил клинический анализ крови (посмотреть эозинофилы) и анализ на трансаминазы.
Не стоит забывать и про возможный васкулит мелких сосудов, который тоже проявляется кожными изменениями [1, 2, 3]. Пока он не основной диагноз, т.к. совсем нет поврежденных форменных элементов плюс отсутствует абдоминальная, суставная и прочая специфическая симптоматика. Но может еще не успела реализоваться.
Вообще, ингибиторы контрольных точек - как экзамен по внутренним болезням, заставляют онкологов вспоминать или изучать заново весь университетский курс по ревматологии, дерматологии, эндокринологии и много прочего, что во время учебы зачастую (за счет сложности, непонятности или отсутствия в советских учебниках ввиду новизны) остается за бортом 🧠.
После 2 введения ниволумаба (в комбинации с FOLFOX) по поводу PD-1- позитивного рака желудка, у пациента стала с понедельника появляться сыпь, которая к настоящему времени полностью покрывает нижние конечности, спину, живот. На руках уже начала разрешаться (со слов). Момент появления сыпи совпал с повышением температуры до 38◦С, прошедшей за два дня.
Визуально отчасти очень похоже на классическую для иммунотерапии морбилиформную эритему (названную так по схожести с той, что появляется при кори, от лат. morbilis - корь). Крайне мало вероятно, что это истинная корь, ввиду отсутствия иной симптоматики, кроме короткой лихорадки (но в dDx, конечно, нужно будет взять при исключении иных причин).
Все изменения имеют поверхностный характер, по типу слабо папулезных, не меняющих цвет при нажатии. Зуд отсутствует. Поверхность кожи целая. Смущение вносит манифестация с лихорадкой. В таком случае важно исключить DRESS синдром (лекарственная реакция с сыпью, лимфаденитом, лихорадкой, гепатитом, лейкоцитозом с эозинофилией, а также вовлечением других органов и систем), который так же описан на иммунотерапии, в т.ч. ниволумабом. Пока симптомов нет, но, в связи с этим, назначил клинический анализ крови (посмотреть эозинофилы) и анализ на трансаминазы.
Не стоит забывать и про возможный васкулит мелких сосудов, который тоже проявляется кожными изменениями [1, 2, 3]. Пока он не основной диагноз, т.к. совсем нет поврежденных форменных элементов плюс отсутствует абдоминальная, суставная и прочая специфическая симптоматика. Но может еще не успела реализоваться.
Вообще, ингибиторы контрольных точек - как экзамен по внутренним болезням, заставляют онкологов вспоминать или изучать заново весь университетский курс по ревматологии, дерматологии, эндокринологии и много прочего, что во время учебы зачастую (за счет сложности, непонятности или отсутствия в советских учебниках ввиду новизны) остается за бортом 🧠.
😱8👍7🔥4❤1
Недавно при обсуждении я отметил свое недовольство слабого ответа на олапариб при мутации гена CDK12. Решил побольше разузнать о нем, особенно как он себя ведет при РМЖ, и первой же статьей мне выпала эта чудесная работа, так что про олапариб я и забыл.
Группа итальянских ученых изучила двойственную роль гена и белка CDK12. В зависимости от экспрессии, он может играть как онкодрайверную, так и онкосупрессорную роль.
Оказывается, данный белок является важным регулятором метаболизма клетки, активизируя такой путь генерации энергии, как гликолиз, и параллельно запуская машину по синтезу одноуглеродных фрагментов (где задействована известная нам по метотрексату (МТХ) тетрагидрофолиевая кислота), которая играет важную роль в производстве нуклеотидов – кирпичиков ДНК и РНК. (1)
Так вот, возможна условная градация на 3 группы по синтезу этого белка:
1 – CDK12HIGH – избыточная продукция белка, приводящая к быстрому росту опухолевых клеток молочной железы, не чувствительных к стандартной ХТ (АС/Р), но очень чувствительных к МТХ, за счет того, что он обрывает тот путь, который этот белок для себя запускает (2)
2 – CDK12LOW – обычная активность гена, прогноз общепопуляционный
3 – CDK12NULL – отсутствие гена и соответственно белка, плохой прогноз и низкая чувствительность к ХТ (к АС, Р и МТХ)
Часто CDK12HIGH сочетается с амплификацией Her2/neu, и, возможно, маскируется эффективностью анти-Her2-терапии.
В исследованиях на мышах, пациентских ксенографтах (пересаженных мышам опухолях людей), а также в ретроспективных исследованиях на пациентках из исследования адъювантного режима с МТХ, была показана высокая эффективность МТХ у CDK12HIGH, даже во 2 линии, после неудачи AC/паклитаксел. И таких пациенток похоже не мало. (3,4)
Часто мы, не получив ожидаемого ответа на НАПХТ и отправив на операцию, думаем, что назначить потом?🫣 В таких случаях, определение гиперэкспрессии CDK12 могло бы нам помочь, обозначив пациенток, которые бы выиграли от адъювантной МТХ-содержащей терапии. Надо узнать, есть ли он у патологов🤔?
Группа итальянских ученых изучила двойственную роль гена и белка CDK12. В зависимости от экспрессии, он может играть как онкодрайверную, так и онкосупрессорную роль.
Оказывается, данный белок является важным регулятором метаболизма клетки, активизируя такой путь генерации энергии, как гликолиз, и параллельно запуская машину по синтезу одноуглеродных фрагментов (где задействована известная нам по метотрексату (МТХ) тетрагидрофолиевая кислота), которая играет важную роль в производстве нуклеотидов – кирпичиков ДНК и РНК. (1)
Так вот, возможна условная градация на 3 группы по синтезу этого белка:
1 – CDK12HIGH – избыточная продукция белка, приводящая к быстрому росту опухолевых клеток молочной железы, не чувствительных к стандартной ХТ (АС/Р), но очень чувствительных к МТХ, за счет того, что он обрывает тот путь, который этот белок для себя запускает (2)
2 – CDK12LOW – обычная активность гена, прогноз общепопуляционный
3 – CDK12NULL – отсутствие гена и соответственно белка, плохой прогноз и низкая чувствительность к ХТ (к АС, Р и МТХ)
Часто CDK12HIGH сочетается с амплификацией Her2/neu, и, возможно, маскируется эффективностью анти-Her2-терапии.
В исследованиях на мышах, пациентских ксенографтах (пересаженных мышам опухолях людей), а также в ретроспективных исследованиях на пациентках из исследования адъювантного режима с МТХ, была показана высокая эффективность МТХ у CDK12HIGH, даже во 2 линии, после неудачи AC/паклитаксел. И таких пациенток похоже не мало. (3,4)
Часто мы, не получив ожидаемого ответа на НАПХТ и отправив на операцию, думаем, что назначить потом?🫣 В таких случаях, определение гиперэкспрессии CDK12 могло бы нам помочь, обозначив пациенток, которые бы выиграли от адъювантной МТХ-содержащей терапии. Надо узнать, есть ли он у патологов🤔?
👍7❤3🔥2🏆1
#с_приема #побочка
Upd.: к счастью DRESS синдром лабораторно не подтвердился, на васкулит тоже не вытянуло. На фоне стандартной терапии, назначенной дерматологом (тиосульфат натрия, локальные ГКС) выраженная положительная динамика по сыпи. Лихорадка так же за 2 дня регрессировала. Но все равно пока под наблюдением.
Upd.: к счастью DRESS синдром лабораторно не подтвердился, на васкулит тоже не вытянуло. На фоне стандартной терапии, назначенной дерматологом (тиосульфат натрия, локальные ГКС) выраженная положительная динамика по сыпи. Лихорадка так же за 2 дня регрессировала. Но все равно пока под наблюдением.
🔥4👍2
#побочка
Примерно полтора месяца назад у моего пациента с мезотелиомой плевры на фоне ИТ ИКТ развилась сочетанная иммуноопосредованная эндокринопатия. Достаточно резко, после 4 курса пембролизумаба, появились жалобы на сильную слабость, тошноту, эпизоды позывов на рвоту, почти полное отсутствие аппетита, субфебрильную температуру до 37,8 градусов. Сразу была назначена панель гормонов, по которой от середины февраля мы имели:
- ТТГ - <0,01 мМЕ/мл (N=0.4-4.0)
- fT3 - 13.9 пмоль/л (N=2.63-5.7)
- fT4 - 42,9 пмоль/л (N-9-19.1)
- кортизол - 18,2 нмоль/л (N=101-535)
- АКТГ - 1,8 пмоль/л (N=1.6-13.9)
- ФСГ и ЛГ в норме.
Пациент был быстро проконсультирован эндокринологом, назначен Тирозол и дексаметазон с последующим переходом на гидрокортизон 20 мг/сут.
На фоне терапии через месяц мы имеем такие показатели гормонов:
- ТТГ - 0,02 мМЕ/мл
- fT3 - 4,5 пмоль/л
- fT4 - 11,4 пмоль/л
Учитывая поражение сразу двух гормональных осей (гипофиз → надпочечник и гипофиз→ щитовидная железа) хотелось бы уложить всё на первый взгляд в неполный гипофизит. Но:
Если смотреть на надпочечники, тут всё ясно - снижение выработки кортизола здесь явно обусловлено снижением стимулирующего его производство АКТГ, т.е. механизм здесь вторичный (поражен орган-стимулятор - гипофиз).
Иммуноопосредованное же поражение щитовидной железы привело к разрушению тироцитов с высвобождением большого количества T3 и T4, которые обратной связью полностью остановили выработку ТТГ, т.е. механизм эндокринной недостаточности вроде как первичный (поражен орган-продуцент).
Единственное, что все же склоняет меня к гипофизиту, это возможно ложное повышение T4 и T3 при истинно низком ТТГ (от разрушения тиреотропных клеток в гипофизе, а не по обратной связи от высоких Т3 и Т4), как возможное проявление феномена Jöd-Basedow от йод-содержащего КТ контраста в конце января. Как раз накануне появления всей симптоматики. Тогда пазл складывается, но точно узнать невозможно.
Главное – динамика по КТ идет положительная.🙂
Примерно полтора месяца назад у моего пациента с мезотелиомой плевры на фоне ИТ ИКТ развилась сочетанная иммуноопосредованная эндокринопатия. Достаточно резко, после 4 курса пембролизумаба, появились жалобы на сильную слабость, тошноту, эпизоды позывов на рвоту, почти полное отсутствие аппетита, субфебрильную температуру до 37,8 градусов. Сразу была назначена панель гормонов, по которой от середины февраля мы имели:
- ТТГ - <0,01 мМЕ/мл (N=0.4-4.0)
- fT3 - 13.9 пмоль/л (N=2.63-5.7)
- fT4 - 42,9 пмоль/л (N-9-19.1)
- кортизол - 18,2 нмоль/л (N=101-535)
- АКТГ - 1,8 пмоль/л (N=1.6-13.9)
- ФСГ и ЛГ в норме.
Пациент был быстро проконсультирован эндокринологом, назначен Тирозол и дексаметазон с последующим переходом на гидрокортизон 20 мг/сут.
На фоне терапии через месяц мы имеем такие показатели гормонов:
- ТТГ - 0,02 мМЕ/мл
- fT3 - 4,5 пмоль/л
- fT4 - 11,4 пмоль/л
Учитывая поражение сразу двух гормональных осей (гипофиз → надпочечник и гипофиз→ щитовидная железа) хотелось бы уложить всё на первый взгляд в неполный гипофизит. Но:
Если смотреть на надпочечники, тут всё ясно - снижение выработки кортизола здесь явно обусловлено снижением стимулирующего его производство АКТГ, т.е. механизм здесь вторичный (поражен орган-стимулятор - гипофиз).
Иммуноопосредованное же поражение щитовидной железы привело к разрушению тироцитов с высвобождением большого количества T3 и T4, которые обратной связью полностью остановили выработку ТТГ, т.е. механизм эндокринной недостаточности вроде как первичный (поражен орган-продуцент).
Единственное, что все же склоняет меня к гипофизиту, это возможно ложное повышение T4 и T3 при истинно низком ТТГ (от разрушения тиреотропных клеток в гипофизе, а не по обратной связи от высоких Т3 и Т4), как возможное проявление феномена Jöd-Basedow от йод-содержащего КТ контраста в конце января. Как раз накануне появления всей симптоматики. Тогда пазл складывается, но точно узнать невозможно.
Главное – динамика по КТ идет положительная.🙂
🔥6❤3🏆1
#с_приема
«Лист карий трещит:
Рукой ботаника смят.
Смерть раку внутри»
Пациенты часто спрашивают: «Можно ли попить отвар ... с целью остановить опухолевый рост?» и далее от банальной чаги и ромашки до аконита, корня мандрагоры и цветков папоротника.
В таких случаях обычно кратко рассказываю о том, что большое количество наших химиопрепаратов, используемых рутинно каждый день, и сами являются производными различных растительных алкалоидов, т.е. по сути являясь модифицированными фитопрепаратами. Да, наверняка они уже не производятся из природного сырья, но найдены были именно там – среди шуршащей листвы дождевых лесов, в коре просоленных стволов на морских побережьях или в корневищах незатейливых, тусклых цветов.
Так, например, на вскидку, растительное происхождение имеют:
1) Иринотекан
2) Топотекан
3) Винкристин
4) Винорельбин
5) Паклитаксел
6) Доцетаксел
7) Этопозид
8) Кабазитаксел
9) Эмтанзин в составе Кадсилы
10) и, казалось бы, высокотехнологичный Дерукстекан в составе Энхерту
Т.е. если в растительной среде находится что-то цитотоксическое, то это замечают, выделяют действующее вещество, при необходимости модифицируют для усиления эффекта или более медленного разрушения, и далее исследуют, синтезируют и производят в заводских упаковках. Т.е. ту же кору тиса никто ни настаивает, чтобы лечиться. Не та чистота, не та концентрация, нет иных примесей и тысяча иных не то.
Таким образом, можно сказать, что мы и так лечим многих больных растительными веществами, но прошедшими очень долгий путь, из тысяч отсеявшихся иных молекул.
P.S. Нисколько ни приуменьшаю эффективность фитотерапии в коррекции некоторых осложнений (отвары ромашки, коры дуба, шалфей, имбирь), но не с цитотоксической целью. И, естественно, не забывая о возможной несовместимости некоторых растений и фруктов с определенными лекарствами по метаболизму одними и теми же цитохромами.
P.P.S. Если взять расчёт еще похожие на растения, но все же животные – губки, то список пополнится трабектидином, эрибулином, гемцитабином и другими.
«Лист карий трещит:
Рукой ботаника смят.
Смерть раку внутри»
Пациенты часто спрашивают: «Можно ли попить отвар ... с целью остановить опухолевый рост?» и далее от банальной чаги и ромашки до аконита, корня мандрагоры и цветков папоротника.
В таких случаях обычно кратко рассказываю о том, что большое количество наших химиопрепаратов, используемых рутинно каждый день, и сами являются производными различных растительных алкалоидов, т.е. по сути являясь модифицированными фитопрепаратами. Да, наверняка они уже не производятся из природного сырья, но найдены были именно там – среди шуршащей листвы дождевых лесов, в коре просоленных стволов на морских побережьях или в корневищах незатейливых, тусклых цветов.
Так, например, на вскидку, растительное происхождение имеют:
1) Иринотекан
2) Топотекан
3) Винкристин
4) Винорельбин
5) Паклитаксел
6) Доцетаксел
7) Этопозид
8) Кабазитаксел
9) Эмтанзин в составе Кадсилы
10) и, казалось бы, высокотехнологичный Дерукстекан в составе Энхерту
Т.е. если в растительной среде находится что-то цитотоксическое, то это замечают, выделяют действующее вещество, при необходимости модифицируют для усиления эффекта или более медленного разрушения, и далее исследуют, синтезируют и производят в заводских упаковках. Т.е. ту же кору тиса никто ни настаивает, чтобы лечиться. Не та чистота, не та концентрация, нет иных примесей и тысяча иных не то.
Таким образом, можно сказать, что мы и так лечим многих больных растительными веществами, но прошедшими очень долгий путь, из тысяч отсеявшихся иных молекул.
P.S. Нисколько ни приуменьшаю эффективность фитотерапии в коррекции некоторых осложнений (отвары ромашки, коры дуба, шалфей, имбирь), но не с цитотоксической целью. И, естественно, не забывая о возможной несовместимости некоторых растений и фруктов с определенными лекарствами по метаболизму одними и теми же цитохромами.
P.P.S. Если взять расчёт еще похожие на растения, но все же животные – губки, то список пополнится трабектидином, эрибулином, гемцитабином и другими.
👍21❤6🔥3🤔1
«Знаете ли вы что…
… впервые реакции гиперчувствительности на препараты платины были описаны ещё в начале прошлого века у рабочих, занимавшихся переработкой платиносодержащих сплавов (оставшихся после выделения золота) и ювелирных украшений. Особенно у тех, кто на этапе очистки работал с хлорированными производными (перед непосредственным выплавлением чистых слитков). Тогда врачами-профпатологами и гигиенистами была замечена и скрупулёзно зафиксирована клиническая картина и сроки возникновения (авторы отмечают начало в среднем от 3 месяцев, что согласуется с современными данными - риск на первых 6 курсах 1%, а после повышается до 27%). Реакции почти один в один совпадают с проявлениями у наших пациентов.
… впервые реакции гиперчувствительности на препараты платины были описаны ещё в начале прошлого века у рабочих, занимавшихся переработкой платиносодержащих сплавов (оставшихся после выделения золота) и ювелирных украшений. Особенно у тех, кто на этапе очистки работал с хлорированными производными (перед непосредственным выплавлением чистых слитков). Тогда врачами-профпатологами и гигиенистами была замечена и скрупулёзно зафиксирована клиническая картина и сроки возникновения (авторы отмечают начало в среднем от 3 месяцев, что согласуется с современными данными - риск на первых 6 курсах 1%, а после повышается до 27%). Реакции почти один в один совпадают с проявлениями у наших пациентов.
👍15🤔3
Энное время назад, на заре своей врачебной деятельности, мне была интересна одна особенность – почему оксалиплатин (Ох) нельзя разводить на 0,9% растворе натрия хлорида? В русскоязычной литературе данных тогда не нашел, а глубже и не искал. Собирались даже поставить мини-эксперимент, для чего нашли списанный из-за срока годности флакон оксалика, но до домашних опытов руки так и не дошли. Почему-то я был уверен, что он выпадет в осадок. С чего-то вот такая уверенность🤷🏻♂️
Недавно наткнулся на статью об изучении стабильности оксалиплатина, разведенного на натрия хлориде, для использования его при внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (HIPEC то бишь) Т.к. на глюкозе нельзя, ввиду её всасывания с брюшины, что приводит к гипергликемии. Они описывают, что в присутствии Cl¯ отмечается ускоренная деградация Ох на метаболиты, но не более 10% за первые 30 минут, что равно срокам их процедуры, и не более 20% за 2 часа. И что при этом образуется активные формы препарата.
Оказывается эти активные формы и играют злую шутку: ввиду их повышенной реактивности они быстро и необратимо связываются с различными тканями, белками плазмы крови и с эритроцитами, что может снижать эффективность лечения ввиду недостижения Ox опухолевых клеток.
Оказывается оксалиплатин имеет 3-х фазную фармакокинетику:
α-фаза – в течение 1-го часа препарат быстро исчезает из плазмы крови, за счет связывания с белками крови (особенно альбумином), тканями и навсегда прячась в эритроцитах до их кончины.
β-фаза – выведение с мочой неактивных метаболитов, образовавшихся связью Ох с разными аминокислотами и маленькими молекулами. Данный этап по скорости зависит от функции почек, но ввиду отсутствия токсичности у данных метаболитов, ↓СКФ не оч сказывается на выраженности побочных эффектов.
γ-фаза – медленное (недели!) выведение микроколичеств платины, которые спрятались в клетках или прикрепились к тканям в α- фазу. Потихоньку ткани разрушаются и препарат выводится из организма.
Итог: Ох+NaCl → активнее α-фаза → ↓пользы от оксалиплатина
Недавно наткнулся на статью об изучении стабильности оксалиплатина, разведенного на натрия хлориде, для использования его при внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (HIPEC то бишь) Т.к. на глюкозе нельзя, ввиду её всасывания с брюшины, что приводит к гипергликемии. Они описывают, что в присутствии Cl¯ отмечается ускоренная деградация Ох на метаболиты, но не более 10% за первые 30 минут, что равно срокам их процедуры, и не более 20% за 2 часа. И что при этом образуется активные формы препарата.
Оказывается эти активные формы и играют злую шутку: ввиду их повышенной реактивности они быстро и необратимо связываются с различными тканями, белками плазмы крови и с эритроцитами, что может снижать эффективность лечения ввиду недостижения Ox опухолевых клеток.
Оказывается оксалиплатин имеет 3-х фазную фармакокинетику:
α-фаза – в течение 1-го часа препарат быстро исчезает из плазмы крови, за счет связывания с белками крови (особенно альбумином), тканями и навсегда прячась в эритроцитах до их кончины.
β-фаза – выведение с мочой неактивных метаболитов, образовавшихся связью Ох с разными аминокислотами и маленькими молекулами. Данный этап по скорости зависит от функции почек, но ввиду отсутствия токсичности у данных метаболитов, ↓СКФ не оч сказывается на выраженности побочных эффектов.
γ-фаза – медленное (недели!) выведение микроколичеств платины, которые спрятались в клетках или прикрепились к тканям в α- фазу. Потихоньку ткани разрушаются и препарат выводится из организма.
Итог: Ох+NaCl → активнее α-фаза → ↓пользы от оксалиплатина
👍19🔥4❤🔥1⚡1👏1🏆1
#с_приема
Сегодня пациентка сообщила о том, что её подруга в Италии 5 лет назад участвовала в клиническом исследовании YAPPETIZER по НАПХТ тройного негативного рака молочной железы. Я далеко не спец по клиническим исследованиям, название навеяло только старую песню Бритни Спирс «Womanizer», поэтому быстренько заглянул на ClinicalTrials. Данное исследование изучает эффект от добавления к стандартной неоадъювантной ПХТ аторвастатина и золедроновой кислоты с целью улучшить эффект лечения.
«Что за чушь?»– спросите вы и повторите точь-в-точь мои слова. Однако погодите!
Оказывается, в организме есть такой каскад - мевалонатный путь (рис.1). Универсальная колыбель множества молекул в организме: от холестерина до всех стероидных гормонов, и ещё тысяч других соединений у множества живых организмов. В общем, кучи важных кирпичиков и рубильничков в организме. И двумя известными ингибиторами (прерывателями) данного пути являются (кто бы мог подумать!?) - статины и бисфосфонаты. Активация данного пути отмечена во многих опухолях, и было замечено, что она так же задействует каскад Hippo, который регулирует молекулы YAP/TAZ, являющиеся пусковыми факторами трансляции (начала работы) кучи генов, регулирующих рост и обновление клеток (рис.2,3). Предварительные данные по использованию статинов и бисфосфонатов на клеточных культурах 8 лет назад показали активацию апоптоза в опухолевых клетках и, соответственно, уменьшение в размерах опухолевых колоний. По одиночке требуются высокие концентрации, но комбо этих двух молекул значимо позволяет снизить необходимую дозу препаратов (до терапевтически переносимых).
И итальянцы запустили исследование добавления этой комбинации к НАПХТ. Результаты вроде как ждут летом. За что мне нравятся small italian trials – это за поиск дешевых решений сложных проблем. Как метотрексат для CDK12HIGH экспрессоров и многое другое. Посмотрим, удастся ли что-то улучшить.
P.S. Ранее в этом году мне уже попадалась статья о том, что статины усиливают эффект иммунотерапии анти-PD-1-АТ в исследовании на мышах
Сегодня пациентка сообщила о том, что её подруга в Италии 5 лет назад участвовала в клиническом исследовании YAPPETIZER по НАПХТ тройного негативного рака молочной железы. Я далеко не спец по клиническим исследованиям, название навеяло только старую песню Бритни Спирс «Womanizer», поэтому быстренько заглянул на ClinicalTrials. Данное исследование изучает эффект от добавления к стандартной неоадъювантной ПХТ аторвастатина и золедроновой кислоты с целью улучшить эффект лечения.
«Что за чушь?»– спросите вы и повторите точь-в-точь мои слова. Однако погодите!
Оказывается, в организме есть такой каскад - мевалонатный путь (рис.1). Универсальная колыбель множества молекул в организме: от холестерина до всех стероидных гормонов, и ещё тысяч других соединений у множества живых организмов. В общем, кучи важных кирпичиков и рубильничков в организме. И двумя известными ингибиторами (прерывателями) данного пути являются (кто бы мог подумать!?) - статины и бисфосфонаты. Активация данного пути отмечена во многих опухолях, и было замечено, что она так же задействует каскад Hippo, который регулирует молекулы YAP/TAZ, являющиеся пусковыми факторами трансляции (начала работы) кучи генов, регулирующих рост и обновление клеток (рис.2,3). Предварительные данные по использованию статинов и бисфосфонатов на клеточных культурах 8 лет назад показали активацию апоптоза в опухолевых клетках и, соответственно, уменьшение в размерах опухолевых колоний. По одиночке требуются высокие концентрации, но комбо этих двух молекул значимо позволяет снизить необходимую дозу препаратов (до терапевтически переносимых).
И итальянцы запустили исследование добавления этой комбинации к НАПХТ. Результаты вроде как ждут летом. За что мне нравятся small italian trials – это за поиск дешевых решений сложных проблем. Как метотрексат для CDK12HIGH экспрессоров и многое другое. Посмотрим, удастся ли что-то улучшить.
P.S. Ранее в этом году мне уже попадалась статья о том, что статины усиливают эффект иммунотерапии анти-PD-1-АТ в исследовании на мышах
👍17❤3🤔1
Второй занимающей меня сегодня проблемой явилось учащение в последнее время случаев развития брадикардии на фоне продленных инфузий 5-фторурацила. В этом году уже у 3 пациентов отмечалась брадикардия (снижение пульса менее 60), но частенько она опускалась даже менее 50. И на этой неделе обратилась пациентка из другого ЛПУ, у которой на фоне терапии отмечалась брадикардия аж до 38 ударов в минуту! Естественно с клиническим ухудшением. DPYD мутаций нет. Причем остановка инфузии достаточно быстро даёт положительный эффект и восстановление состояния.
Описанные в литературе механизмы как-то мне представляются маловероятными, ввиду кажущейся задействованностью структутрных изменений. Тогда не было бы такого быстрого отката при остановке инфузии. Буду дальше наблюдать. А у вас отмечалась брадикардия на 5-ФУ?
Описанные в литературе механизмы как-то мне представляются маловероятными, ввиду кажущейся задействованностью структутрных изменений. Тогда не было бы такого быстрого отката при остановке инфузии. Буду дальше наблюдать. А у вас отмечалась брадикардия на 5-ФУ?
🤔2
«Интересный факт: среднестатистический человек весом 70 кг имеет запас энергии в 135,000 ккал в жировой ткани и 24,000 ккал в мышцах»
Паранеопластическая лихорадка – изматывающее осложнение, как правило, у околопаллиативных пациентов. Помимо того, что большой объем опухолевой массы приводит к значительному похудению пациентов из-за потребления лишней энергии злокачественными клетками, так еще и значительно ухудшает качество жизни. В среднем, больному человеку требуется около 30 ккал/кг веса в стуки. Повышение температуры тела на 1 градус (до 38◦С) приводит к дополнительным затратам около +13% от базово затрачиваемых ккал в сутки, на 2 градуса – уже на четверть, т.е. +500 - 600 ккал/сут только на излучение тепла в пустоту (рис.1). Что для ослабленного, почти не питающегося человека, которого дополнительно объедает болячка – непозволительные траты. Таким образом, одним из ключевых моментов в поддержании пациента является приостановка лихорадки, как способа нагрева окружающей среды, и сохранение энергетических запасов для организма.
Несколько лет назад мне впервые попалась информация про Naproxen test (напроксеновый тест) для дифференциальной диагностики паранеопластической лихорадки от инфекционной (и другой). Суть его в следующем – при назначении напроксена 250 мг х 2-3 раза в сутки опухолевая лихорадка должна исчезнуть за 3 дня. На практике всегда исчезает на 2-е сутки. Да, естественно перед этим необходимо исключить инфекционный генез и испробовать эмпирическую антибиотикотерапию. Так же нельзя забывать о побочных эффектах: гастрит, язва желудка, нарушение функции почек. Но использование данной терапии позволяет улучшить состояние и уменьшить снижение QoL.
Паранеопластическая лихорадка – изматывающее осложнение, как правило, у околопаллиативных пациентов. Помимо того, что большой объем опухолевой массы приводит к значительному похудению пациентов из-за потребления лишней энергии злокачественными клетками, так еще и значительно ухудшает качество жизни. В среднем, больному человеку требуется около 30 ккал/кг веса в стуки. Повышение температуры тела на 1 градус (до 38◦С) приводит к дополнительным затратам около +13% от базово затрачиваемых ккал в сутки, на 2 градуса – уже на четверть, т.е. +500 - 600 ккал/сут только на излучение тепла в пустоту (рис.1). Что для ослабленного, почти не питающегося человека, которого дополнительно объедает болячка – непозволительные траты. Таким образом, одним из ключевых моментов в поддержании пациента является приостановка лихорадки, как способа нагрева окружающей среды, и сохранение энергетических запасов для организма.
Несколько лет назад мне впервые попалась информация про Naproxen test (напроксеновый тест) для дифференциальной диагностики паранеопластической лихорадки от инфекционной (и другой). Суть его в следующем – при назначении напроксена 250 мг х 2-3 раза в сутки опухолевая лихорадка должна исчезнуть за 3 дня. На практике всегда исчезает на 2-е сутки. Да, естественно перед этим необходимо исключить инфекционный генез и испробовать эмпирическую антибиотикотерапию. Так же нельзя забывать о побочных эффектах: гастрит, язва желудка, нарушение функции почек. Но использование данной терапии позволяет улучшить состояние и уменьшить снижение QoL.
🔥7👍6❤1🤔1
#с_приема
При просмотре 2 контрольных ПЭТ/КТ в динамике у пациентки с меланомой в анамнезе, обращает на себя внимание активное накопление 18-ФДГ тонкой и толстой кишкой.
Внимание вопрос: Какой лекарственный препарат дает повышенное накопление РФП кишечником на ПЭТ/КТ и потому требует отмену минимум за 24, а лучше за 48 часов, во избежание ложно-отрицательных результатов?
При просмотре 2 контрольных ПЭТ/КТ в динамике у пациентки с меланомой в анамнезе, обращает на себя внимание активное накопление 18-ФДГ тонкой и толстой кишкой.
Внимание вопрос: Какой лекарственный препарат дает повышенное накопление РФП кишечником на ПЭТ/КТ и потому требует отмену минимум за 24, а лучше за 48 часов, во избежание ложно-отрицательных результатов?
👍9❤2🔥2👏2
#с_приема
Второй необычный случай за сегодня:
На фоне канцероматоза при раке толстой кишки у пациента длительное время отмечалась свободная жидкость в брюшной полости. В январе-феврале отмечен эпизод резкого ухудшения состояния, быстрое нарастание асцита, по поводу чего при лапароцентезе по м/ж эвакуировано 11 литров жидкости. В виду нарастания почечной недостаточности проводился перитонеальный диализ. Состояние стабилизировалось, асцит более не нарастал, потихоньку в течение месяца приходил в себя.
При контрольном ПЭТ/КТ описание звучит так:
«На фоне уплотненной клетчатки и межпетельно отграниченное скопление жидкости с повышенным метаболизмом по периферии SUVmax – 5.98 (ранее жидкость определялась свободно).»
При просмотре снимков сразу бросается в глаза скопление жидкости с плотной, фиброзной будто бы, капсулой, дорсальной стороной вовлекающая в процесс тонкий кишечник и, за счет повышения внутрибрюшного давления, сдавливающая нижнюю полую вену до щелевидного состояния (рис.1: асцит – синяя звездочка, капсула – красные стрелки, исходной состояние и сдавление сейчас нижней полой вены – желтая стрелка). Данное изменение сразу напомнило склерозирующий инкапсулированный перитонит (абдоминальный кокон). Это редкое явление бывает и при канцероматозе брюшины, и при перитонеальном диализе и множестве иных заболеваний, но патогенез до конца вроде не ясен. Суть его в обволакивание кишок фиброзной тканью с возможным отграниченным скоплением жидкости рядом. Чревато развитием кишечной непроходимости, субкомпенсированные признаки которой мы уже можем видеть (растяжение желудка, горизонтальной и восходящей частей двенадцатиперстной кишки, хотя проблем с приемом пищи и стулом пока, к счастью, нет (рис.2, красные стрелки)). Планируется обсуждение случая на консилиуме.
Второй необычный случай за сегодня:
На фоне канцероматоза при раке толстой кишки у пациента длительное время отмечалась свободная жидкость в брюшной полости. В январе-феврале отмечен эпизод резкого ухудшения состояния, быстрое нарастание асцита, по поводу чего при лапароцентезе по м/ж эвакуировано 11 литров жидкости. В виду нарастания почечной недостаточности проводился перитонеальный диализ. Состояние стабилизировалось, асцит более не нарастал, потихоньку в течение месяца приходил в себя.
При контрольном ПЭТ/КТ описание звучит так:
«На фоне уплотненной клетчатки и межпетельно отграниченное скопление жидкости с повышенным метаболизмом по периферии SUVmax – 5.98 (ранее жидкость определялась свободно).»
При просмотре снимков сразу бросается в глаза скопление жидкости с плотной, фиброзной будто бы, капсулой, дорсальной стороной вовлекающая в процесс тонкий кишечник и, за счет повышения внутрибрюшного давления, сдавливающая нижнюю полую вену до щелевидного состояния (рис.1: асцит – синяя звездочка, капсула – красные стрелки, исходной состояние и сдавление сейчас нижней полой вены – желтая стрелка). Данное изменение сразу напомнило склерозирующий инкапсулированный перитонит (абдоминальный кокон). Это редкое явление бывает и при канцероматозе брюшины, и при перитонеальном диализе и множестве иных заболеваний, но патогенез до конца вроде не ясен. Суть его в обволакивание кишок фиброзной тканью с возможным отграниченным скоплением жидкости рядом. Чревато развитием кишечной непроходимости, субкомпенсированные признаки которой мы уже можем видеть (растяжение желудка, горизонтальной и восходящей частей двенадцатиперстной кишки, хотя проблем с приемом пищи и стулом пока, к счастью, нет (рис.2, красные стрелки)). Планируется обсуждение случая на консилиуме.
⚡6😱3👍2🤯1