Фармакокинетика вообще очень интересная часть химиотерапии, ведь зачастую именно от того достигнем ли мы необходимой концентрации in vivo, соблюдем дозо-интервальные соотношения, зависит получим ли мы тот максимальный эффект, заложенный в конкретный фармпрепарат.
Интересной представляется статья по использованию подкожной формы трастузумаба у пациенток с РМЖ, страдающих ожирением. По данным реальной клинической практики, у пациенток с ожирением (BMI > 30 кг/м2) есть достаточно высокий риск не достичь необходимой терапевтической концентрации в 20 µг/мл при использовании подкожных форм с 1 дозы. При старте сразу с подкожной формы только у 20% достигается необходимый терапевтический уровень (в отличии от 100% при в/в введении) после 1-го введения. Это достаточно серьезно. Учитывая указанные в статье данные Cosson et al. [18] о том, что пациенты, имеющие меньший перцентиль минимальной концентрации Cmin на 1 введении имеют меньшую медиану общей выживаемости почти в 2 раза (7.7 vs 13.8 мес у пациентов с Her2-позитивным раком желудка). Да, выборка достаточно мала, но заставляет задуматься, так ли все однозначно с fixed-dose. Вполне возможно в случаях ожирения (особенно 3-4 ст.), есть смысл начинать 1 введение с в/в формы, с последующим переходом на поддерживающую дозу в 600 мг.

Немного озадачился вопросом об эффективности радиоэмболизации, чтобы понять, что она дает?
Ни одно из RCT исследований (последнее EPOCH) в 1 и 2-ой линиях не показало увеличение общей выживаемости, главного показателя эффективности. Дает небольшое увеличение отсрочки от прогрессирования (везде меньше 1 месяца, но статистически значимо).
В паллиативных ситуациях и химиорезистентных случаях рандомизированных исследований нет. Есть одноцентровые исследования, которые, естественно, хвалят свой метод, как и кулик с болотом. Но реальная польза неизвестна, в разных работах бешеный разброс выживаемости.

Обзор всех имеющихся рандомизированных исследований в JCO (на фото) от декабря 2021 стал вишенкой на торте. Отдельно указывают высокую стоимость для процедуры, не имеющей доказанной эффективности. Краткое заключение (TAKEAWAY):
«В статье, сопровождающей эту редакционную статью, Mulcahy и др. обнаружили, что добавление трансартериальной радиоэмболизации к стандартной системной терапии второй линии у пациентов с неоперабельными метастазами в печень колоректального рака в крупном рандомизированном контролируемом исследовании минимально улучшает выживаемость без прогрессирования, но не улучшает общую выживаемость и вызывает повышенную токсичность. Результаты этого исследования отражают результаты предыдущих исследований трансартериальной радиоэмболизации, добавления к неоперабельному колоректальному раку в первой линии, и стандартом лечения неоперабельного мКРР остается системная терапия без добавления печень-направленной терапии.»
В общем как и ТАХЭ.
Отсрочка лечения на 0,7 месяца за +1 М рублей.

В чате патоморфологов по одной моей пациентке с тНРМЖ, один из врачей скинул файл про оценку контрольного среза на PD-L1 sp142. Там интересный слайд, об утрате антигенов в не прокрашенном препарате (стекле без окраски). Задался вопросом, а насколько они (антигены) вообще хорошо сохраняются в препаратах?
И ответ, что некоторые хорошо, а некоторые, особенно нам важные (ER, PR, ki-67) не плохо так перестают краситься (рис.2, чем темнее квадратик, тем слабее окраска). Окраска все равно удается, но если была слабой, то может исчезнуть при повторном изготовлении стекла. И как видно, лучше всего антигены сохраняются в холодильнике. Так что, похоже, можно смело рекомендовать хранить материалы в холодильнике.

Минутка юмора о наболевшем😁

На приеме пациент с длительно леченным первичным новообразованием головного мозга, в свете возможного авиаперелета к месту СЛТ, спросил: «Безопасно ли лететь на самолете с опухолью головного мозга?»
Вопрос неожиданный. На первый взгляд вроде ничего страшного произойти не должно. Но подумал про смену давления в самолете решил поискать информацию. Обнаружил всего одно исследование, но с очень хорошим ответным письмом.
По итогу: в большинстве случаев все проходит нормально, но возможно ухудшение имеющейся симптоматики (головной боли, слабости, головокружения). Дексаметазон особо не влияет на это. Вообще никакой корреляции с размером опухоли, ее объемом, расположением и продолжительностью полета не выявлено. Учитывая высокие стоимость посадки самолета по мед. показаниям, в ответном письме, рекомендуют сообщать пациентам, что перелет несет риски и они на стороне пациента. В случаях тяжелых состояний, связанных со значительным отеком головного мозга или дислокацией, рекомендуется медицинский борт, в случаях отсутствия нейрохирургической помощи на месте. В общем, стратификации на группы риска пока нет, возможно ухудшение симптомов, но риск чего-то страшного - небольшой, при исходно стабильном состоянии.

#побочка
Так же сегодня у пациентки развилась иринотекан-ассоциированная дизартрия при проведении АПХТ по схеме FOLFIRINOX, примерно после 75% инфузии иринотекана. Явление достаточно редкое, но относительно безобидное по своей сути. Хотя может быть довольно страшным, ввиду схожести с ОНМК по клинической картине. Проявилось нарушением речи по типу штампованной, как будто после. каждого. слова. стоит. точка. Прошло самостоятельно в течение часа. Признаков ОНМК нет, ЭКГ в норме.
Литературные данные говорят, что может помочь удлинение времени инфузии в х2. Попробуем в следующий раз. Вероятный механизм: за счет стимулирующего холинергического эффекта на n. hypoglossus (CNXII), богатого холинергическими рецепторами, что приводит к повышенной активности мышц языка и своего рода его гипертонусу.

#другой_рак
Меня давно интересует тема развития рака у других организмов, помимо Homo sapiens. Очень интересным представляется лицевая опухоль тасманийского дьявола - одна из двух опухолей в животном мире, передающаяся контактным путем. Из-за неё отчасти этот вид находится на грани вымирания. По своей сути, является нейроэндокринной опухолью орофациальной области, передающейся при укусах. Наконец-то удалось посмотреть информацию по этой теме, а именно - почему организм не отторгает чужеродные клетки? У человека это возможно лишь за счет глубокой иммуносупрессии. Защиту от чужеродных клеток нам дают MHC I и II. У тасманийских дьяволов все хорошо с иммунитетом, а вот с генетическим разнообразием не очень. Оказывается ввиду ограниченного длительного проживания на ограниченной территории острова, близкородственных скрещиваний, MHC I и II у них имеют малые отличие. И экспрессия этих белков на поверхности опухолевых клеток так же снижена. Вот так, большая семья и генетическая схожесть способствуют вымиранию вида.

Опять же с консультации. Пациент получал регорафениб по м/ж по поводу мКРР на протяжении суммарно 6 месяцев. Ранее, в анамнезе, был оксалиплатин (с реиндукцией суммарно около 20 курсов). В последние 3 месяца на фоне Стиварги отметил снижение слуха. Данное побочное явление совсем не на слуху, в связи с чем обратился к всезнающему PubMed. По ключевым словам “regorafenib” и “hear” выдал лишь 4 статьи, 2 которых не подходят. А вот 2 других довольно интересны: 1)Единичный описанный случай снижения слуха на фоне приема регорафениба, подтвержденный аудиограммой.2) Большая статья по поиску (из уже одобренных FDA) молекул, которые могут помочь восстановить поврежденные волосковые клетки Кортиева органа (Рис.1). И таким препаратом оказался регорафениб! (рис.2) Интересный получается парадокс: вроде в целом молекула должна улучшать слух, но приводит к его снижению. Естественно, точно ничего не сказать, но как много открытий готовят нам MKI, как ураган врывающиеся в упорядоченные каскады тонких систем, и все там крушащие.

#мысли_в_слух
Пишу про побочные явления, и в который раз отмечаю для себя всю их многогранность. Шикарные обзоры нашел для себя в телеграмм-канале «Очерки фундаментальной онкологии». Позволяют понять, какой огромный научный труд проведен на эти темы.
Я вот всегда восхищался исследователями I фазы, которые как первооткрыватели начинают испытывать препарат и совершенно не ожидают, с какой побочкой могут столкнуться. Представляю работу 🧠 исследователей ингибиторов контрольных точек, впервые встретившихся с россыпью иммуноопосредованных осложнений. Как, наверное, было не просто понять, что происходит с пациентом, когда развивались различные эндокринопатии или синдромы типа Фогта – Коянаги – Харада. Как вообще можно заподозрить подобные вещи? Удивляешься багажу всевозможных знаний смежных специальностей и медицинской эрудиции. Также впечатляет наблюдательность заметить все это. Как у учёных старой школы, описавших все то богатство эпонимических синдромов, патогенетическую основу которых обнаруживаем в наше время.

#побочка
Сегодня на приеме была пациентка, которую я лечил в прошлом году GemOх’ом, по поводу мХЦР. В последующем в другом ЛПУ она получала пембролизумаб (видимо как терапия отчаяния, т.к. MSS). На фоне терапии у пациентки развился тяжелый полиартрит, который выражено ограничивает ее самообслуживание и причиняет постоянную боль. Больная была доп. консультирована ревматологом, травматологом, но без эффекта от консервативной терапии. Заболевание появилось на 4 месяц иммунотерапии. На лицо недиагностированный иммуноопосредованный артрит. В ходе лечения ревматолог назначал дексаметазон 4 мг на 3 дня, на фоне которых было улучшение, но далее терапия не была продолжена. Расписал ей метилпреднизолон 1 мг/кг с постепенной отменой, на 6 недель (в англ. хорошее слово tapering, не знаю аналога на русском). Посмотрим. Ранее был у меня аналогичный случай, где ситуацию удалось стабилизировать на 4 мг.

#минутка_юмора
Так обтекаемо написали, что сами расплылись. 😁Перечитываю эту фразу снова и снова, и кажется вот-вот пойму её, но смысл опять и опять ускользает от меня, как палочка от французского бульдога… Будто искусственный интеллект сгенерировал текст.

#побочка
Некоторые моменты по работе, связанные с иммунотерапией, заставили меня задуматься о возможности иммуноопосредованного воздействие на костную ткань. Скелет представляется основой, жёстким каркасом, который ничто не может потревожить, за исключением травм и метастазов. Кажется, что могут сделать лейкоциты твёрдой, как дерево, кости, с ее медленным метаболизмом-ремоделированием? Однако появляются первые данные о возможных irAE со стороны костей. Статья авторов из John Hopkins Univ. описывает 6 случаев и поднимает важные вопросы в оценке жалоб больных, т.к. такой побочки мы вообще не ожидаем. Данные явления могут иметь картину как общего остеопороза, приводящего к деструкции скелета (рисунок впечатляет), так и локального воздействия (тотальной резорбции отдельных костей, суставных поверхностей). План обследования пока не ясен, как и терапия. IO не перестаёт удивлять…

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6180387/#!po=0.632911

#pitfall
Очередной pitfall с приема. О том, что это такое, смотрите здесь.
Пациентка с КРР, II ст., комбинированное лечение в прошлом году (операция + 4 курса XELOX). 1ый контроль - все чисто.
По ПЭТ/КТ в июле отмечается появление неясных зон накопления РФП по брюшине - карциноматоз. Направлена хирургу для верификации, но субстрата для пункции нет, в связи с чем - к химиотерапевту, для решения вопроса о ПХТ. Обратилась на прием.
При просмотре ПЭТ/КТ бросается в глаза локализованное скопление зон повышенного метаболизма в точках крепления диафрагмы к грудной клетки и отсутствие изменений на этажах ниже, а так же накопление РФП в m.sternocleidomastoideus. При этом каких-то структурных изменений на КТ не наблюдается.
В ходе сбора анамнеза выясняется, что за неделю до ПЭТ/КТ больная перенесла ОРВИ, и в день исследования у нее сохранялся кашель. От этого и накопление в диафрагме (рис.2), и в мышцах шеи (они-то и напрягаются при кашле; рис. 1).
Остались под наблюдением на 3 месяца.