ПРЕДПРИЯТИЕ, ОБРЕЧЕННОЕ НА УДАЧУ
Центр им. Гамалеи сообщил, что начинает доклинические испытания мРНК-вакцины и к концу года в стране будет своя мРНК-платформа (как вакцины Pfizer и Moderna, выигравшие вакцинную гонку в мировом масштаба). Никаких подробностей, научных дискуссий и поздравлений, обычно сопровождающих такой прорыв, не последовало. Замдиректора Денис Логунов упомянул: работа ведется “в рамках существующего госзадания, где платформа по мРНК-вакцинам записана”. А ведь госзадания в нашей стране выполняются "неукоснительно", потому что за каждым – романтика освоения неплохого бюджета.

Первым российскую мРНК-вакцину пообещал еще в марте 2020 г. Биокад, заявивший, что разрабатывает ее на липидных наночастицах (LNP) “на основе "огромного опыта" компании по созданию мРНК-онковакцин”. На тот момент вакцины Moderna и BioNTech также находились на ранних стадиях. Но у конкурентов получилось, а обещания Биокада иссякли к лету, якобы на доклиническом этапе. На деле проблемы были глубже, чем низкая эффективность или токсичность, которые могут выявляться на этой стадии. Первая - синтез самой мРНК. Если опыт Moderna и BioNTech позволил им синтезировать молекулу за несколько дней после расшифровки генома COVID-19, то российские ученые прошли путь с нуля. "Заимствование" чужих технологий – альфа и омега российского биотеха – были невозможны - подробностей еще не было в широкой научной печати. Генетическая последовательность мРНК обеих компаний не скрывалась (расшифровку BioNTech опубликовали в декабре 2020 г., Moderna - в марте 2021 г.), но этого было недостаточно, чтобы воспроизвести ее.

Необходимо было решить вопрос с заменой урацила на псевдоуридин и модификацией нетранслируемых областей (концов) мРНК, обеспечивающей ее стабильность. Так, ученые “Вектора” и ИХБФМ в мае 2021 г. в статье в Vaccines описали свой опыт модификации мРНК для создания потенциальной вакцины против гриппа и испытаний на животных (правда, без систем доставки). Но о синтезе полноценной мРНК для вакцины против COVID-19 ИХБФМ объявили только в ноябре 2021 г.

Оставалась вторая проблема: доставка. Перед учеными стояло множество практических задач, касавшихся не только защищенного патентами состава, наиболее подходящего для мРНК-вакцин, но и поставок компонентов (почти все из них в России не производятся) и микрофлюидных устройств для смешивания мРНК и LNP, требующих множества доработок для промышленного производства.

Альтернатива нашлась у “Вектора”: еще в 2000 г. он запатентовал для доставки казавшихся более перспективными в то время ДНК-вакцин конъюгат, состоящий из спермидина (полиамина, содержащегося в клетках и участвующего в процессах метаболизма) и полиглюкина (полимера глюкозы). Сейчас они рассматривают его потенциал в доставке мРНК. У центра Гамалеи мало альтернатив - либо отечественный конъюгат, либо как-нибудь добыть технологию LNP по западному образцу и объявить ее своей.

Так что итог госзаказа на мРНК предсказуем: доклинические испытания - как по маслу, в ходе КИ - запредельная эффективность, нужные галочки будут поставлены, после чего российская мРНК-платформа уйдет в долгий ящик, обрастая пресс-релизами про успехи отечественной науки и что еще вот-вот и более лучшая, чем импортная, вакцина на основе РНК выйдет у российских врачей.
Потом проблему дешевизны и доступности исходников решат индусы и китайцы, необходимые вещества появятся на наших любимых торговых площадках "любая фармсубстанция по 100$ за кг", и мРНК вакцину начнут производить у нас в промышленных количествах. Доктора, профессора отчитаются об очередном успехе, получат надлежащие награды и премии, и никому не придет в голову изучать судьбу миллиардов, потраченных на "госзадание".

НАУКА ПЕРЕОБУВАНИЯ В ВОЗДУХЕ
Когда общества потеряли интерес к пандемии, наступает время разбора полетов. В рамках подготовки к слушаниям по  расследованию действий британского правительства в отношении COVID-19, анонсированных на следующий год, BMJ решил нанести удар серией статей эпидемиологов "с именами", критикующих недостаток решительности властей.

Одна из них, написанная коллективом авторов во главе с Тришей Гринхалг – теоретика медицины с мировым именем, посвящена неверной оценке путей заражения COVID-19, повлекшей за собой неправильные меры и рост числа жертв, который можно было предотвратить.

Западный подход разделяет воздушно-капельный путь передачи на 2 типа: капельный (частицы от 5 микронов) и аэрозольный (частицы <5 микронов). В первом случае частицы слюны, выделяющиеся при чихании, кашле или разговоре и содержащие вирус, падают и оседают на поверхностях, с которых могут попасть на слизистые через касание грязными руками (отсюда социальная дистанция 1,5-2 метра и антисептикобесие). В отличие от капель, аэрозоль может зависать в воздухе на несколько часов и заражать всех, кто его вдохнет, что требует иных мероприятий – прежде всего фильтрации и вентиляции воздуха в закрытых помещениях ну и паллиативов вроде "масок внутри" и социальной дистанции больше 2 м опять же внутри.

Авторы обвинили ВОЗ и правительство Великобритании в том, что они настаивали на теории об исключительно капельной передаче COVID-19 и упустили время для правильных мер. Аргумент - пример Гонконга, где рано ввели респираторы для сотрудников домов престарелых и в первую волну COVID-19 не было избыточных смертей, а также Японии, которая предотвратила повышенную заболеваемость, сконцентрировавшись на защите от вируса в закрытых помещениях.

ВОЗ действительно включила аэрозоль в перечень основных путей передачи только в декабре 2021 г. после двух волн карантинов, запирающих людей в закрытых помещениях, масок на свежем воздухе и миллионов литров бесполезных но прибыльных антисептиков. А также шейминга и оскорблений в адрес тех, кто считал принимаемые меры где-то избыточными, а где-то неадекватными.

Но дискуссия о правильности мер в зависимости от механизма передачи бессмысленна изначально: даже если бы правительства сконцентрировались на аэрозоле (меньше мытья рук, которое авторы статьи называют “ритуалом очищения”, больше проветривания и респираторы вместо масок), это не снизило бы заболеваемость.
Так как:
1️⃣ минимальные стандарты вентиляции в помещениях для пациентов с аэрозольными инфекциями начинаются с 12 полных замен воздуха в час (ACH). Но в жилых помещениях рекомендованный ACH равен 0,35-1, в стандартном офисе и ТЦ - 2-3 ACH, в ресторане - 6-8 ACH. Для того, чтобы соответствовать требованиям старушки Гринхалг, пришлось бы установить профессиональную вентиляцию почти в каждом здании: эпизодическое проветривание, увеличивающее ACH до 0,8-1,3 в жилых домах, не произвело бы на вирус никакого впечатления.
2️⃣ аэрозольный способ передачи не отменяет капельный.
3️⃣ пример стран, где маски были заменены на бесклапанные респираторы FFP2, показывает, что они не повлияли на ситуацию. В Австрии их ношение было введено с января 2021 г повсеместно, что не предотвратило ни весенний подъем заболеваемости, ни рекордные волны осени 2021-весны 2022 гг. Кроме того, под сомнение может быть поставлена научность подхода самих авторов статьи, обвинявших теорию о капельной передаче в недостатке подтверждений: еще весной 2020 г. Гринхалг, прозванная “верховной жрицей масочной кампании”, прославилась тем, что отвергла основанную на исследованиях критику эффективности масок, заявив, что “поиск идеального доказательства - враг хорошей политики”.

В любом случае мы приветствуем изменение настроения "продавцов пандемии". И уверены, что не пройдет и пары лет, как сегодняшние свидетели ревакцинации раз в три месяца "с мировыми именами" расскажут обществу, что "на самом деле" влияние вакцинации на успех борьбы с пандемией сильно преувеличено, а сама вакцина вышла не такой уж и удачной.

ВЕТРЯНЫЕ МЕЛЬНИЦЫ Н.PYLORY
На той неделе мы рассказали, как серотониновая гипотеза развития депрессии закрепилась благодаря поддержке фармкомпаний, продвигавших СИОЗС. Но не только депрессией с эффективностью препаратов 50х50 жив союз фармы и науки. Есть еще удивительный пример: Helicobacter pylori, живущая в желудке и двенадцатиперстной кишке бактерия, которую с некоторых пор принято связывать с гастритом и язвой желудка.

Впервые выделена австралийскими учеными Барри Маршаллом и Робином Уорреном в 1982 г., которые через год опубликовали первое посвященное ей исследование, поначалу воспринятое со скептицизмом. Маршалл решил провести эксперимент на себе: он выпил культуру H. pylori, и через 8 дней эндоскопия показала острый гастрит. На 14-й день он повторил эндоскопию, но обследование не показало наличия H. pylori, а гастрит прошел за неделю без лечения.

Научное сообщество было очаровано: опыт Маршалла вернул их во времена экспериментов Мечникова, Клота и Петтенкофера, а сами якобы ученые придерживались классических постулатов Коха, служащих для выявления причинно-следственной связи между возбудителем и заболеванием:
1️⃣ Микроорганизм встречается у больных и отсутствует у здоровых.
2️⃣ Его должны выделить и вырастить в чистой культуре.
3️⃣ При заражении здоровый человек заболевает.
4️⃣ Инфекцию, полученную от зараженного, также должны выделить и вырастить в чистой культуре.

В 2005 г. Маршалл и Уоррен получили Нобелевскую премию “за открытие H. pylori и ее роли в развитии гастрита и язвы желудка”.

Почти одновременно с появлением новостей о бактерии японская фармкомпания Taisho разработала антибиотик кларитромицин, устойчивый к кислой среде. Открытие H. pylori пришлось как нельзя кстати: оно обеспечило кларитромицину обширную базу пациентов, а его новизна гарантировала отсутствие устоявшихся подходов к терапии. При этом никаких других преимуществ перед собратьями-макролидами кларитромицин не имел и не мог рассчитывать на рыночную нишу, если бы вдруг не понадобился бы хоть какой-то препарат для "кислой среды".

Продвижение кларитромицина шло одновременно с теорией Маршалла и Уоррена, и к тому времени, как в 1994 г. NIH официально признали бактериальное происхождение гастрита и язвы, он уже занял ключевое место в схемах лечения. Но как показала практика, постулаты Коха в отношении H. pylori не очень-то работали: исследования свидетельствуют, что это самая распространенная инфекция в мире (около 4,4 млрд носителей), и у более 90% из них никогда не развивался гастрит или язва желудка. Более того, продолжают накапливаться данные о гастрите в отсутствие H. pylori (например, одно из исследований показывает, что на неассоциированный с ней гастрит приходится как минимум 20% случаев). Даже наличие бактерии не обязательно свидетельствует о причинно-следственной связи: заболевания ЖКТ могут быть вызваны другими причинами, но широкое распространение H. pylori позволяет связать с ней большую часть случаев.

Отдельная проблема касается самого кларитромицина: это слабый антибиотик, быстро вызывающий резистентность бактерий и неэффективный для пациентов с быстрым метаболизмом (эффективность у них составляет около 18%). В сочетании с амоксициллином и ингибиторами протонной помпы (препаратами, снижающими выработку соляной кислоты в желудке) его эффективность около 80%, без второго антибиотика - чуть выше 50%. 5 издание Маастрихтского консенсуса, публикуемого  Европейской группой по изучению H. pylori, рекомендует назначать кларитромицин только тем, кто не принимал его раньше, и только в районах, где резистентность к нему <15%. Но, хотя за последние годы дискуссия вокруг целесообразности его применения оживилась, его все еще прописывают массово. В 2021 г. в США было проведено исследование 1 млн рецептов, выданных для лечения H.pylori: если гастроэнтерологи выписывали кларитромицин в 80% случаев, то врачи общей практики - в 89%.

Резистентность к нему прогрессирует быстрее, чем распространение новых схем терапии и тем более мысли о том, нужно ли лечить бактерию, спокойно живущую в желудке у подавляющего числа людей на планете.

ФАРМА ПРОТИВ МАРИХУАНЫ
Мы много пишем про то, как фармкомпании максимизируют прибыль, зарабатывая даже на провалах своих препаратов и тяжелейших побочных эффектах от них. Фактически тенденцию к увеличению прибыли «фармы» переломить невозможно. За редким исключением, о котором - сегодня.

На днях группа американских экономистов опубликовала статью, посвященную изменению доходности фармкомпаний после легализации медицинского и рекреационного использования марихуаны в различных штатах.

Они проанализировали экономику 556 компаний в связи с 45 легализациями в различных штатах с 1996 по 2018 гг. Расчеты показали, что каждое такое событие вызывало снижение доходности фармкомпаний в среднем на $63 млн, причем совокупные потери брендовых компаний ($786 млн) были существенно выше, чем производителей дженериков ($32 млн), за счет их более высокой первоначальной стоимости. Потери всего фармрынка от каждой легализации оцениваются в $9,8 млрд, а совокупный годовой объем продаж снижается на $3 млрд за событие.

Особенно это касается убытков от рекреационной легализации, которые не только на 129% выше, чем от медицинской, но и не оставляет фармкомпаниям возможностей для того, чтобы занять образовавшуюся нишу за счет собственного производства «медицинского каннабиса». Этот эффект носит долгосрочный характер: например, в штате Колорадо, где употребление конопли с медицинскими целями разрешено с 2000, местный фармрынок давно переориентировался на производство препаратов на основе каннабиса. Но с 2012, когда было также одобрено рекреационное использование, их продажи начали падать и продолжают снижаться до сих пор: если в июне 2021 г. объем продаже составлял $34,5 млн, то в июне 2022 г. - $19,2 (-44%), что связывается с доступностью конопли для рекреационных целей. Она также снижает продажи опиоидов: еще одно исследование показало, что в 5 областях медицины, где они прописываются наиболее часто, с легализацией рекреационной конопли число рецептов снизилось на 28%.

Разумеется, фармкомпании не могли смириться с этим явлением. Основной метод борьбы - спонсирование движений против легализации, которые защищают их монополию на производство наркотических препаратов. В 2016 в Аризоне произошел скандал, когда Insys Therapeutics пожертвовала $500 тыс. активистской группе Arizonans for Responsible Drug Policy, чтобы обезопасить продажи своего препарата на основе дронабинола (полусинтетического каннабиоида). Хотя факт лоббизма вскрылся быстро, им удалось отсрочить одобрение рекреационного использования. Среди основных оппонентов легализации марихуаны в США крупнейшие производители опиоидов - Purdue Pharma и Abbott Labs, выпускающая викодин. Но, несмотря на противодействие титанов отрасли, лобби марихуаны в разы мощнее: например, в борьбе за легализацию рекреационного использования в Калифорнии сторонники собрали для своей кампании $18 млн, в то время как противники - только $250 тыс.

Душу в антимарихуанный лоббизм фарма явно не вкладывает. Тем более что наметился сдвиг: крупные производители, решившие, что если не получилось побороть, нужно возглавить, начали скупать компании, имеющие собственные наработки в области препаратов на основе каннабиноидов. В 2021 г. Pfizer за $6,7 млрд купил Arena Pharmaceuticals, имеющую 7 одобренных патентов и несколько агонистов каннабиноидных рецепторов для лечения болезни Крона и синдрома раздраженного кишечника, а также болеутоляющих на стадии КИ. В том же году Jazz Pharmaceuticals приобрел за $7,2 млрд одного из лидеров отрасли - GW, проводящего сейчас 99 КИ (в 2018-м их было 40) и выпустившего на рынок препараты против эпилепсии и рассеянного склероза на основе каннабиса.

Сокрушаться по этому поводу наверное не стоит. Рынок всегда принадлежит тем, у кого есть деньги. Интересней другое, оказывается как на тяжелое обезболивание опиатами, так и на избыточное назначение препаратов в целом тратятся многие миллиарды ежегодно. Этих трат и ущерба от них – как конкретному пациенту, так и социуму в целом – теоретически возможно  избежать.

С НОВЫМ ФУФЛОМИЦИНОМ, ТОВАРИЩИ!
Отечественная фармпромышленность представила рынку препарат. Он мог стать эпохальным прорывом, но стал очередным биотехнологическим анекдотом с высокой нормой прибыли.

На днях Валента Фарм объявила о начале продаж разработанного в Сколково препарата XC221 под торговым наименованием атериксен. Создан в начале 2010-х против респираторно-синцитиального вируса у детей,  спустя несколько лет протестирован против гриппа, но до рынка не дошел. COVID-19 открыл новые возможности: в 2020 г. создатели заявили, что собираются довести дело до конца. В 2022 г. вышла статья, в которой утверждалось, что XC221 ингибирует образование провоспалительных цитокинов IL6 и IL8, а также хемокинов CXCL10, CXCL9, CXCL11 и нейтрофилов - все играют роль в развитии воспаления, в т.ч. “цитокинового шторма”, неконтролируемой аутоиммунной реакции, при которой лимфоциты атакуют собственные клетки организма. Результаты впечатляли: XC221 подавлял экспрессию цитокинов и хемокинов лучше, чем глюкокортикоид дексаметазон, имевший меньший спектр влияния. Хоия изобретение нового мощного глюкокортикоида уже могло стать сенсацией, это было еще не все. За год до этого вышла другая статья, в которой описывались доклинические исследования безопасности: препарат не оказывает почти никакого вредного воздействия на организм. Животные, получавшие атериксен в дозировке, в 10 раз превышающей максимальную для человека, не испытывали никаких неудобств - он был не цитотоксичным, не влиял на печень, не имел мутагенных свойств и даже не вызывал аллергии. Это тянуло на Нобелевку: даже относительно хорошо переносимый дексаметазон имеет длинный список побочных эффектов и противопоказаний. Применяющиеся в химиотерапии цитостатики, в т.ч. циклофосфамид, с которым сравнивали XC221, известны токсичностью и разрушающим действием на печень.

Несмотря на феноменальные результаты, гении из Сколково удовольствовались малым: атериксен был зарегистрирован только против легкой формы COVID-19, пациенты с которой вообще не нуждаются в противовоспалительной терапии. Результатов КИ, показавших снижение числа госпитализаций на 80%, на основании которых происходила регистрация,  так и нет. Но недавно была опубликована третья статья, посвященная КИ атериксена на госпитализированных больных с COVID-19. И вот что: хотя разработчики делают упор на противовоспалительное действие атериксена, уровень цитокинов у пациентов не фиксировался, а критерии были стандартными для  противовирусных - улучшение к 10 дню, нормальная сатурация, снижение температуры. По этим критериям атериксен был слабо отличим от плацебо, по побочным эффектам - не отличим вовсе.

Разгадка проста: исследования безопасности и фармакодинамики проведены in vitro и на животных. В большинстве случаев результаты не удается воспроизвести на людях и препараты проваливаются на ранних стадиях КИ. Отдельный вклад вносят статистические методы, которые могут создать впечатление значимых результатов даже там, где их нет и не могло быть. Скорее всего, мы имеем дело с очередным препаратом, который при оптимальных условиях (в пробирке) мог демонстрировать слабое противовоспалительное действие, но на живой организм практически не влиял, отсюда отсутствие любых побочных эффектов.

Еще один интересный момент: хотя XC221 - разработка Сколково, наладить производство собственной субстанции в России так и не смогли, отдав его на аутсорс чешской Alven Laboratories. На себя отечественная фармкомпания взяла более привычную работу по фасовке, которую будут производить в Обнинске. Стоит упаковка атериксена больше 4 тыс. рублей, что является рекордом для отечественных фуфломицинов.

С другой стороны, российским разработчикам хоть что-то должно компенсировать боль от неполучения нескольких нобелевских премий и бессчетных миллиардов от бигфармы. Воспаление, особенно системное, ключевая проблема медицины сегодня, с ним связывают буквально все - от рассеянного склероза до старения как такового и онкологии. И победить его без вреда для пациента было бы супердостижением. Но не в этот раз.

КАК ДОСТИГАЕТСЯ "ЕДИНСТВО" МНЕНИЯ
По всему миру регуляторы продолжают замещать сотрудников, требующих адекватного научного подхода к вакцинации против COVID-19, на лоялистов. Плюрализм, уже почти исчезнувший из политической повестки, становится все более редким явлением и в научной среде, а на первый план выходит унификация и готовность подчинятся политическим решениям без лишних вопросов.

Еще  год назад руководство отдела экспертизы вакцин FDA (в т.ч. сбор данных о их безопасности) - глава Марион Грубер, проработавшая в агентстве 32 года, и ее заместитель Филип Краузе объявили о том, что уходят со своих должностей из-за несогласия с новой политикой. Их претензии касались 2 обстоятельств:
1️⃣ давления на FDA со стороны администрации президента США, которая единолично принимала решения по поводу кампании по вакцинации еще до того, как FDA вынесла свой вердикт
2️⃣ растущих требований (в т.ч. внутри ведомства) ввести всеобщую ревакцинацию через короткий промежуток времени.

В сентябре они опубликовали в Lancet обзор научных работ: ревакцинация может быть рискованной, если она “будет широко внедряться слишком рано или слишком часто, особенно с вакцинами, которые могут иметь иммунно-опосредованные побочные эффекты”. Они призывали к проведению дополнительных исследований влияния бустеров и их использованию только для отдельных групп - например, людей с иммунодефицитом.

В ноябре последовала статья в Washington Post, где говорилось, что исследования не показывают связей между ревакцинацией и снижением заболеваемости, а бесконтрольное использование бустеров может увеличить число побочек и препятствовать формированию иммунитета против вариантов COVID-19, в т.ч. омикрона. Этот феномен, известный как антигенный импринтинг, заключается в том, что организм вырабатывает долговременную иммунологическую память против определенного штамма, которую в дальнейшем использует при последующих заражениях.  Но, если возбудитель мутирует, антитела против первого штамма могут оказаться бесполезными. Хотя Грубер и Краузе не были голословными в своих утверждениях, от обвинений в “антинаучности” это их не спасло: Краузе даже был вынужден написать в профиле твиттера, что он “не против бустеров” и “за науку”.

Отставка прежнего руководства совпала с изменениями в политике одобрения вакцин, которое стало теперь более поспешным и опиралось на менее веские основания, чем прежде. В октябре FDA одобрила вакцину Pfizer для детей 5-11 лет, основываясь на титрах антител, а не данных по заболеваемости. В ноябре были разрешены бустеры для всех, кто старше 18 лет, хотя двумя месяцами ранее консультативная группа отвергла это решение 16 голосами против 2. Очередной переворот произошел уже сейчас - 31 августа 2022 г., когда FDA одобрила бивалентную вакцину против оригинального штамма и омикрона (BA.4 и BA.5) от Pfizer и Moderna, которая в принципе НЕ БЫЛА ПРОТЕСТИРОВАН НА ЛЮДЯХ. Капслок – потому что это реальный переворот. Если до этого решения принимались на основании скомканных “предварительных” результатов КИ, которые могли поступать в течение первых же месяцев после их начала, то сейчас на момент одобрения не было даже их.

Вместо этого FDA руководствовалась набором разрозненных данных: об эффективности и безопасности моновалентных вакцин, эффективности и иммуногенности (т.е. титрах антител) другой бивалентной вакцины, против оригинального штамма и омикрона BA.1, а также данными об испытаниях новой вакцины на животных, экстраполировав их на людей и сделав вывод, что она эффективна и безопасна.

Одновременно с этим поистине драматическим сдвигом в правилах FDA объявила, что нашла идеального кандидата на пост нового руководителя отдела экспертизы - на этот раз такого, который вряд ли станет вносить смуту в ее отношения с Белым домом. Им стал Дэвид Каслоу, бывший вице-президент и глава вакцинного направления фармгиганта Merck, который, в отличие от своей предшественницы, имеет приоритеты, полностью совпадающие с правительственными: продвижение ревакцинации вместо частностей вроде побочных эффектов или анализа реальной эффективности вакцин.

БЕЗУМСТВУ ХРАБРЫХ
Несмотря на прогресс в искоренении плюрализма в кабинетах регуляторов и властных коридорах, ученые продолжают доставлять вакцинным маркетологам всяческие неудобства к великому раздражению последних.

На этот раз в центре внимания - ограничения в высших учебных заведениях США и Канады. Пока компании и больницы отменяют требование вакцинации для сотрудников (процесс, который начался еще зимой), а во многих школах отказались от всех ограничений, включая маски, от студентов продолжают требовать подтверждение вакцинации минимум 3 дозами. Расчет был точным: если работник может уволиться, а ребенку обязаны предоставить среднее образование, то университетское образование – "дело добровольное".  Человеку, с трудом поступившему в университет и взявшему кредит на обучение, деваться некуда. Будет делать что скажут. Многим из студентов, кстати, сообщали о необходимости вакцинации уже после того, как они были зачислены, а дистанционное обучение в качестве альтернативы предусмотрено не было.

На это обратила внимание группа ученых из США и Великобритании, опубликовавшая на SSRN статью-обзор этических недостатков такого подхода. Они подсчитали уровень серьезных побочных эффектов бустеров Pfizer (от 1:1685, по результатам КИ, до 1:306, по оценкам CDC – не плохо так, в пять раз побочки "в жизни" превосходят побочки в КИ), придя к выводу, что в кампусе, где учится 30 тыс. ревакцинированных студентов, должно произойти от 18 до 98 таких случаев.

Реактогенность вакцины уровня 3 (требующий больничного и/или постельного режима) или 4 (жизнеугрожающий) наблюдалась в 1 случае из 22 для Pfizer и 1 из 9 для Moderna. Для кампуса на 30 тыс. человек число таких случаев составит от 1373 до 3234. Это усугубляется тем, что показатели реактогенности в 2-3 раза выше у тех, кто переболел COVID-19 (если к сентябрю 2021 г. переболело 30% населения, то уже к февралю 2022 г. - 67%, а сейчас число перенесших COVID-19 должно приближаться к 100%).

Отдельный вопрос – родимое пятно препарата Pfizer -  воспаление сердечной мышцы (рассматривался только миокардит). По сведениям базы данных побочных эффектов VSD, у мальчиков 16-17 лет миокардит развивается с частотой 1:5000, у юношей 18-29 лет - 1:7000. Это значит, что в теоретическом кампусе, где учится по 15 тыс. юношей и девушек, будет наблюдаться 3-4 случая миокардита: 1,7-3 среди студентов и 0,7 среди студенток.

Но, возможно, преимущества вакцинации оправдывают риск?
Распространенный миф “вакцина защищает от госпитализации” на практике сталкивается с трудностями: в период распространения дельты расчеты CDC показали, что 9 тыс. вакцинированных Pfizer или 12 тыс. Moderna предотвращают 1️⃣‼️ госпитализацию. С учетом еще меньшей тяжести омикрона, авторы подсчитали, что от 22 тыс. (Pfizer) до 30 тыс. (Moderna) молодых людей должны пройти ревакцинацию, чтобы снизить число госпитализированных на 1️⃣ за полгода.

То есть в случае со студенческой аудиторией риски вакцинации кратно превышают преимущества от нее. Авторы статьи задают регулятору вопросы:
- Почему нет централизованной статистики по побочным эффектам, а ведомства сопротивляются прозрачности изо всех сил (как в случае FDA, пытавшейся скрыть переписку с Pfizer)❓️
- Почему нужно вакцинировать тех, чьи шансы на госпитализацию с побочными эффектами в разы выше, чем с COVID-19❓️
- Перевешивает ли польза для общества вред, причиненный этой возрастной группе - учитывая, что бустеры не обеспечивают снижение заражений❓️
- Почему, несмотря на государственные усилия по продвижению вакцины, до сих пор отсутствует работающая программа компенсаций в связи с побочными эффектами❓️
- Кто компенсирует социальный ущерб, причиненный студентам, которые подверглись остракизму и были отстранены от учебы❓️

Очевидно, что CDC пропустит эти вопросы мимо ушей. По крайней мере пока. Но сам факт того, что после двух лет целенаправленной травли несогласных, в мире еще находятся ученые, готовые рискнуть своим положением и говорить о том, что есть в реальности, а не о том, что написано в рекламных проспектах – обнадеживает.

А МУЖИКИ ТО НЕ ЗНАЮТ
Новейшая западная терапия не всегда инновационна, иногда это давно известные препараты с переклеенными ценниками.

Amylyx Pharmaceuticals представила препарат против бокового амиотрофического склероза (ALS), который содержит 2 компонента, давно нашедших применение в медицине: фенилбутират натрия и урсодоксиколтаурин, представляющий собой конъюгат желчной кислоты УДХК (любимый Урсосан\Урсофальк) с таурином.

Фенилбутират натрия не зарегистрирован в России, но в других странах применяется при гипераммониемии - избытке аммиака в крови. (У нас от этого - целый спектр «витаминок для печени» - от Гепамерца до Гептрала). УДХК, известен гепатопротекторными свойствами, способствует растворению холестериновых камней, а также снижает экспрессию провоспалительных цитокинов. Помимо этого, она обладает нейропротекторным действием. Поврежденные или дисфункциональные митохондрии могут выделять повышенное количество т.н. активных форм кислорода (АФК), имеющих цитотоксический эффект. УДХК встраивается в мембрану митохондрии, снижая выработку АФК и препятствуя апоптозу нейрона.

Итак, по мнению американских ученых коктейль из арсенала любого гепатолога или нарколога успешно препятствует дегенерации нервной ткани и, в итоге, таким заболеваниям, как ALS, рассеянный склероз или болезнь Паркинсона. Есть также данные о его противовоспалительном эффекте и участии в активации синтеза нейротрофинов, поддерживающих нейроны.

Все это известно уже давно (несколько месяцев детокс-терапии – и возвращается относительный контроль за трясущимися руками у многих алкоголиков), и исследования, в т.ч. на людях, проводились еще в начале 2000-х, но так и не привели к созданию работающей терапии. В 2013 об этом узнали 2 студента-бакалавра, Джошуа Коэн и Джастин Клее (будущие соучредители Amylyx), которые решили соединить оба вещества в одном препарате.

В пробирке все работало, как и было задумано: замечательный нейропротекторный эффект, защита 90-95% популяции нейронов от перекиси водорода. Без присутствия препарата, позже обозначенного как AMX0035, все клетки погибали. Но результаты испытаний in vitro часто ни о чем не говорят. КИ AMX0035, проводившиеся на 137 пациентах с ALS, впечатляли гораздо меньше: хотя разработчики сообщили о замедлившемся прогрессировании болезни (ухудшение симптомов на 1,24 балла в месяц против 1,66 в группе плацебо), а выживаемость у получавших препарат была на 5,5 месяцев больше, экспертный совет FDA выявил множество типичных недостатков в дизайне исследований, а проще говоря подтасовок.
Статистическая значимость была очевидна только при определенных методиках подсчета, данные о смертях в экспериментальной группе опущены, дополнительную терапию получало больше пациентов в группе AMX0035, чем плацебо, и т.д. В марте 2022 эксперты FDA проголосовали против одобрения (6 - против, 4 - за), но ведомство отложило решение до сентября. В июне препарат был одобрен в Канаде, с условием отозвать его, если эффективность не будет доказана фазой III КИ (окончание запланировано на конец 2023-начало 2024 гг.). В сентябре, под давлением пациентов, экспертный совет FDA на повторной встрече все же проголосовал за одобрение (7 против 2), выдвинув те же условия.

Как и во многих подобных случаях, наиболее интригующей стала финансовая сторона. В Канаде Amylyx установил стоимость лечения US$14 160 в месяц, или $172 000 в год. Как обычно, ценообразование не отталкивается ни от чего, кроме стоимости конкурентных препаратов: год лечения эдаравоном, другой антиоксидантной терапией против ALS (простое вещество синтезированное еще в конце 19-го века из группы искусственных хинолинов – производных хинина), стоит в США $175 000 в год. ICER – этический комитет по оценке «справедливой цены» препаратов - предложил Amylyx ограничиться $9 100-30 600, а производителю эдаравона $1 400-3 200 (реально же копеечная сто лет - буквально, без гиперболы - как безпатентная молекула производимая по технологиям середины 19-го века) в год, но вряд ли будет услышан.

О МОБИЛИЗАЦИИ МЕДРАБОТНИКОВ
Так как в интернете и СМИ накопилось много противоречивых данных, подытожим, что на данный момент известно по этому поводу.

Ожидается, что будет призвано “не более 3000” врачей и среднего медперсонала, предпочтение будет отдаваться наиболее востребованным в боевых действиях специалистам: хирургам, травматологам, реаниматологам, анестезиологам и фельдшерам. Это не означает, что остальным не грозит мобилизация - повестки приходят всем, от эндокринологов до стоматологов. Нюанс состоит в том, что, помимо гражданской специальности, у медработников есть военно-учетная, которая может с ней расходиться. Иметь ВУС “врач” могут только те, кто проходил офицерскую подготовку - это могут быть выпускники военно-медицинских или гражданских вузов с военной кафедрой. Всем остальным, даже высококвалифицированным врачам-специалистам, присваивается ВУС “фельдшер” или “медицинская сестра”. Если их специальность востребована, на практике они, скорее всего, будут работать в соответствии с ней, но в качестве фельдшера могут призвать практически любого.

Еще один момент, вызывающий много вопросов, связан с женскими разрядами: хотя женщины (повестки которым уже приходят), вне зависимости от наличия офицерской подготовки, относятся к 3 разряду, в их военном билете может стоять 2 или даже 1 - частое следствие неграмотности сотрудников военкоматов. Юридически они все равно принадлежат к 3 разряду (закон № 53-ФЗ, ст. 53) и должны мобилизироваться в последнюю очередь, вот только призывать их сейчас или нет, как и многое другое, остается на усмотрение конкретного военкома.

Отсрочка или полное освобождение медикам предоставляется на общих основаниях: наличие 4 детей до 16 лет или 3 и беременной жены на сроке от 22 недель, либо статус отца-одиночки, воспитывающего ребенка до 16 лет (для мужчин), наличие по крайней мере 1 ребенка до 16 лет или беременность от 22 недель (для женщин), уход за больными родственниками, непригодность по состоянию здоровья и т.д. Студенты и ординаторы не призываются - по крайней мере, формально.

Более скользкий момент касается броней. Бронь представляет собой отсрочку на случай мобилизации для ключевых сотрудников, которую работодатель запрашивает у военкомата, чтобы не ставить под угрозу свою деятельность. Это не новое явление: многие организации ежегодно подают в военкоматы списки бронируемых сотрудников. Пользоваться этим преимуществом могут не все - оно касается предприятий, тем или иным образом участвующих в обеспечении государственной безопасности или жизнеобеспечения населения. Но если раньше у больниц не возникало проблем с оформлением брони для медперсонала, то сейчас все может быть не так просто. Минобороны опубликовало перечень отраслей, к работникам которых может применяться бронирование (IT, связь, СМИ и банки), и медучреждения среди них не значатся - что, в сочетании с распоряжениями о призыве медиков, может стать руководящим принципом для военкоматов. Сейчас накапливаются сообщения о том, что они отказывают в новых бронях, оформляемых после 21.09: действуют только те, которые успели согласовать заранее.

Тем не менее, ожидается, что в первую очередь все же будут призывать военных врачей, имеющих опыт работы в горячих точках или хотя бы соответствующую теоретическую подготовку. Их в России несколько тысяч: одна только Военно-медицинская академия ежегодно выпускает 1,2 тыс. специалистов, не считая других вузов с этим направлением подготовки или военными кафедрами. Кроме того, многие медики, включая гражданских, и до мобилизации ездили в зону конфликта: либо в командировку, либо самостоятельно, оформляя это как отпуск. Но проблемы ротации остаются: срок пребывания на Украине для врачей и медсестер, скорее всего, будет не больше нескольких месяцев, а это значит, что призывом 3 тыс. человек дело не ограничится. Вопреки заверениям о том, что никто не собирается мобилизовывать последних медработников из больниц, где и так не хватает персонала, никто не гарантирует, что об этом не забудут, как только будет спущена очередная разнарядка.

ЗОЛГЕНСМА НЕРВНО КУРИТ В УГЛУ
Рекорд обновлен: 1️⃣ самое дорогое лекарство в мире - Skysona от Bluebird bio, препарат против церебральной адренолейкодистрофии (АЛД), цена -  $3 млн. 2️⃣ Предыдущий рекорд также принадлежал bluebird: Zynteglo против β-талассемии (нарушений синтеза гемоглобина), одобренный в США только в августе 2022 г., будет стоить $2,8 млн. 3️⃣ Золгенсма, цена которой в $2,1 млн на этом фоне кажется почти рациональной, осталось на 3 месте.

АЛД – редкое генетическое заболевание, связанное с мутациями в гене ABCD1, кодирующего белок-транспортер ALDP, участвующего в выводе из тканей и расщеплении т.н. очень длинноцепочечных жирных кислот. В случае мутаций ALDP теряет функциональность, что вызывает накопление кислот. Церебральная форма (CALD) приводит к неврологическим проявлениям и надпочечниковой недостаточности, которые быстро прогрессируют, а смерть наступает через нескольких лет. Вылечить адренолейкодистрофию нельзя, но можно замедлить прогрессирование с помощью пересадки костного мозга.

Суть терапии состоит в том, что у пациента изымаются стволовые клетки CD34+, в которые вставляются нормально функционирующие копии гена ABCD1. Они вводятся обратно пациенту и приживаются в костном мозге, а часть из них становится микроглией, продуцирующей функциональный белок ALDP.

Skysona представляет собой не столько препарат, сколько технологию - способ доставки генетического материала. Под видом препарата продается - векторная платформа, основанная на лентивирусах - семействе вирусов, к которым, в частности, принадлежит ВИЧ. Хотя это отнюдь не единственный тип векторов, способный справиться с внедрением гена в клетку (например, аденовирусные широко применялись в вакцинах от COVID-19), зато их можно было запатентовать.

Выживаемость пациентов в КИ без тяжелых функциональных нарушений (MFD) после лечения Skysona оказалась сопоставимой с таковой после трансплантации. Здесь есть нюанс: разработчики сравнивали экспериментальную группу не с плацебо, а с ретроспективными данными по трансплантации в принципе – то есть свою технологию они сравнивали со всем массивом пересаженных, при том что выживаемость благодаря новым технологиям постоянно растет.

Еще одна проблема связана с самим лентивирусным вектором: несмотря на заверения создателей, что он был специально модифицирован, чтобы минимизировать риски, вектор встраивается в т.ч. в протоонкогены (гены, способные привести к озлокачествлению клетки в случае их мутаций) - что может провоцировать развитие онкогематологических заболеваний. В ходе КИ было выявлено 3 таких случая на 67 пациентов. Это очень много и прямо говорит о том, что «ахиллесова пята» генетической терапии – провокация «запуска» рака вследствие не очень точно действующего вирус-вектора – так никуда и не делась с 90-х годов, когда ученые только начали эксперименты в этом направлении. Никуда не исчезли и летальные последствия применения цитостатиков, которые нужно давать таким пациентам так же, как и перенесшим пересадку костного мозга.

Поразительно, но ни на разрешении FDA, ни на ценовой политике компании это никак не сказалось. Изначально оба препарата bluebird были выведены на рынок в ЕС - Zynteglo был одобрен EMA в мае 2019 г. с ценой €1,575 млн ($1,77 млн), но провалился в продажах, и в марте 2022 г. по просьбе разработчика авторизация была отозвана. Затем история повторилась со Skysona: она была одобрена в июле 2021 г., но bluebird не смогла договориться о цене и уже в ноябре того же года запросила отмену авторизации, не продав ни дозы.

Рынок США, где стоимость препарата не сдерживается ничем, кроме готовности страховых платить, подошел ее целям гораздо больше. Здесь разработчики перешли к еще более агрессивной политике: стоимость Zynteglo была увеличена на $1 млн, Skysona - изначально установлена на рекордном уровне. Обоснования стандартны и направлены на эмоции: “клиническая польза, которую препарат приносит в качестве крайне необходимого лечения” смертельного заболевания у детей. Что есть ложь, т.к. ни профиль безопасности, ни эффективность не отличаются от традиционных способов терапии.

🩹💊‼️Мобилизовали а защиту новых рубежей? А с аптечкой у наших военнослужащих так же, как со всем остальным.

Используемая сейчас аптечка из комплекта “Ратник”, утверждена в мирном 2011 г. и непригодна для реальных боевых действий. Включает всего 4 компонента: жгут Эсмарха, перевязочный пакет, гемостатический бинт и 10 таблеток антисептика (для обеззараживания воды).
В боевых условиях солдатам могут давать еще и опиоидный анальгетик - промедол в шприц-тюбике (может заменяться на ненаркотические вроде нефопама).

Для сравнения, чтобы приблизиться к обеспечению советских военнослужащих (АИ-1), солдату пришлось бы докупить: антидот при отравлении фосфорорганическими соединениями, радиопротектор цистамин, антибиотик, противорвотное и профилактический антидот П-6 (смесь аминостигмина, фторацизина и феназепама).

Чтобы как у ВСУ: 2 турникета (вместо жгута Эсмарха), компрессионный бандаж, 2 окклюзионных наклейки (для герметизации грудной клетки при пневмотораксе), назофарингеальный воздуховод, ножницы, 2 пары перчаток, лейкопластырь, термоодеяло и маркер.

Как в США: 2 турникета, 2 зажима для остановки артериального кровотечения, 2 утягивающих бинта, щиток для глаз, лейкопластырь, противоожоговое, 2 перевязочных косынки, антибиотик и клейкая лента.

Военно-промышленная комиссия Минобороны долго анализировала этот диспаритет и в июле 2022 г. сделала вывод, что российские аптечки не соответствуют современным стандартам. Проблемой озадачили ЦНИИточмаш, входящий в состав Ростеха. Последний спустя 2 месяца сообщил, что провел совещание и планирует разработать аптечку на основе более рациональных “коммерческих” вариантов.

С учетом скорости колес бюрократии, мобилизуемым ничего не остается, кроме как собирать аптечку самостоятельно. Их должно быть 2: одна, для экстренных случаев, закреплена на одежде так, чтобы можно было добраться до нее 1 рукой, вторая в рюкзаке. В первой стоит заменить казенный жгут Эсмарха, изобретенный еще в XIX в., на т.н.  «медицинский турникет», а лучше 2.  Проблемы жгута Эсмарха - низкая прочность (часто рвется при попытке наложить), травмирование тканей, что приводит к осложнениям и, нередко, ампутации, сложно накладывать одной рукой, сложно при необходимости ослабить, срок годности - 4 года (с учетом особенностей снабжения армии, он может быть выпущен в год рождения бойца и рассыпаться при попытке взять в руки).
Единственное преимущество - копеечная стоимость. Медицинские турникеты имеют меньше недостатков, но стоят дороже.

Также в состав, кроме гемостатика и перевязочного пакета, должны входить компрессионный бинт, лейкопластырь, маркер (указывать время наложения жгута), ножницы (для разрезания одежды) и перчатки. Лишняя, на первый взгляд, роскошь в ИА вроде воздуховода, окклюзионных наклеек и декомпрессионных игл может спасти жизнь - их наличие разгружает рюкзак фельдшера или санинструктора для других медикаментов и гарантирует, что они не закончатся в неподходящий момент.

Что брать не надо - рекомендуемые в соцсетях женские средства гигиены в качестве гемостатиков: они не останавливают кровь, зато маскируют объем кровотечения.

Во второй аптечке должны быть лекарства постоянного приема, антибиотики, препараты при отравлении (активированный уголь, регидрон, а вот сильные противодиарейные вроде лоперамида могут навредить при инфекции, т.к. препятствуют выводу токсинов), НПВП для обезболивания и при воспалении, спазмолитики (например, но-шпа), противоожоговое, сосудосуживающие капли для носа и капли против конъюнктивита для глаз, можно также взять препараты против простуды вроде терафлю. Надеяться на снабжение медпункта не стоит: это не аптека, и, скорее всего, в нем будет только базовый набор лекарств, а вот претендентов на них - множество. Единственное, что в дефиците не будет точно, так это вакцина от COVID-19: Минздрав планирует провести массовую вакцинацию всех мобилизованных, которая уже началась в Татарстане. На практике это только увеличит нагрузку на медсанчасти, т.к. многие на несколько дней окажутся небоеспособными из-за побочек, но зато склады вакцины будут разгружены.

СОХРАНЯЙТЕ СПОКОЙСТВИЕ
Тенденция последних 2 недель - рост тревожности😰: 25 сентября ФОМ сообщил, что тревожное настроение преобладает в окружении 69%📈россиян (против 35% неделей ранее), а продажи успокоительных 21-25 сентября выросли на 38%📈по сравнению с аналогичным периодом в августе.
Рассказываем, как бороться с тревогой и чего делать нет имеет.

Антирекомендации. Почти все популярные в России безрецептурные успокоительные - препараты с недоказанной эффективностью.
Они условно делятся на 4 категории:
- фитопрепараты (ново-пассит, персен),
- нейромедиаторы (глицин),
- анксиолитики с неизвестным механизмом действия (афобазол)
- гомеопатия (тенотен).
Проблема первых состоит в том, что эффективность и безопасность комбинаций различных трав практически не изучена. Хотя многие верят в безвредность растительных препаратов, это далеко от истины: например, зверобой имеет массу побочек и нежелательных взаимодействий с другими лекарствами. Прием глицина (влияющего на торможение в ЦНС) в борьбе с тревожностью ничем не поможет: он не проникает сквозь гемато-энцефалический барьер, и его синтез, также как и его предшественника серина, происходит в ЦНС. То есть «через рот» вы можете принять сколько угодно глицина – до мозга он не дойдет. Афобазол и гомеопатия также влияют только на наполненность кошелька. Особняком стоят препараты на основе фенобарбитала (валокордин, корвалол) - в отличие от остальных, их действие хорошо изучено. Вначале они вызывают седативный эффект, но при длительном приеме возникают депрессивное состояние, нарушение сна и – в пределе - наркотическую зависимость. Также фенобарбитал имеет множество сильных побочек, от бронхоспазма до нарушения функции печени.

Что делать можно и нужно:
1️⃣Ограничить информационный поток. СМИ предлагают все новые эмоционально окрашенные сюжеты, вовлекающие читателя и заставляющие постоянно следить за новостями. Это приносит временное облегчение, т.к. дает ощущение контроля над ситуацией, но тревога имеет мобилизующую функцию и должна находить выход. Если этого не происходит, а стресс накапливается, впоследствии он проявляется в качестве панических атак и может спровоцировать тревожные расстройства.

2️⃣Уметь успокаиваться в случае приступа паники. Многие из них сопровождаются гипервентиляцией, тахикардией (иногда экстрасистолией - перебоями в сердечном ритме), повышением артериального давления, спазмами и другими симптомами, которые проходят без последствий, но могут дополнительно пугать пациента - что, в свою очередь, только провоцирует новые приступы. Дыхательные упражнения, техники расслабления мышц, медитация эффективны в контроле над паникой и снижают уровень кортизола в крови.

3️⃣Сходить к врачу. Тревожные расстройства лучше лечатся сразу после их первого проявления, чем спустя несколько лет самолечения. В случае тревоги обычно прописывают СИОЗС и СИОЗСиН - антидепрессанты, которые достаточно хорошо переносятся, практически не вызывают привыкания и имеют меньше побочек по сравнению препаратами первых поколений (если нужен более сильный эффект, также могут прописать бензодиазепины на короткий срок). Впрочем, СИОЗС помогают далеко не всем, мы об этом, кстати, писали.

4️⃣Принимать растительные препараты с доказанным действием (не бесконтрольно). Например, ромашковый чай на ночь улучшает сон за счет содержания апигенина - флавоноида, связывающегося с рецепторами ГАМК, которые оказывают тормозящее действие на ЦНС. По тому же принципу работает линалоол, содержащийся в лаванде. В 2019 г. был проведен мета-анализ, включавший в себя 90 статей (9,2 тыс. пациентов), которые были посвящены применению лаванды при тревожности: 54 из них (в основном, в отношении перорального приема масла лаванды) показали статистически значимый эффект. Но мера нужна и здесь: т.к. лаванда может усиливать действие бензодиазепинов, их нельзя принимать одновременно.

5⃣Искать положительные моменты. В избавлении от тревожности, как и от большинства неврологических расстройств, крайне важен настрой. Да, мы боимся ядерной войны, но сейчас то ее пока нет. И может быть вообще не будет. Это ж прекрасно

ЧЕМ СЕРДЦЕ УСПОКОИТСЯ
В российской беспощадной антинаркотической политике, которая стоит на пути даже обезболивания для паллиативных пациентов, есть свои, не менее примечательные нюансы. Так, хотя в 2012 г. кодеин-содержащие анальгетики и противокашлевые были переведены в разряд рецептурных, а потом и вовсе пропали из продажи, “традиционные” успокоительные на фенобарбитале - валокордин, корвалол, валосердин и т.д. - по-прежнему занимают место среди самых продаваемых безрецептурных препаратов.

Впервые фенобарбитал стал выпускать Bayer в 1912 г.: он быстро завоевал популярность в качестве седативного средства, но побочки и привыкание к нему вскоре стали очевидными. В 1934 г. в Германии был создан валокордин - препарат со сниженной дозировкой фенобарбитала, в состав которого также входили этилбромизовалерианат (соединение брома с валериановой кислотой) и масла мяты перечной и шишек хмеля. В период Второй мировой войны его производство прекратилось, но в 1950-х его начала выпускать в ГДР компания Meuselbach‑Pharma, а с 1963 г. он стал поставляться в СССР. В 1960 г. западный опыт перенял Киевский химико-фармацевтический завод им. М. В. Ломоносова, который исключил из рецептуры масло хмеля и назвал свой препарат корвалол. Масштабы употребления этих препаратов приобрели в СССР всенародный размах: о них слышали все, а большинство принимало их хотя бы раз в жизни. Это привело к формированию массовой зависимости: многие “подсаживались” на него и все больше увеличивали дозировку, т.к. прежняя скоро переставала действовать. Позиционировались они как практически безвредные препараты (корвалол, согласно инструкции, можно принимать с 3 лет) от неврозов, бессонницы и заболеваний сердечно-сосудистой системы. На практике никакого положительного влияния на сердце они не оказывают, зато седативный эффект может маскировать симптомы стенокардии.

В 2007 г. было принято постановление правительства со списком сильнодействующих веществ для статьи 234 УК, в который входил, в т.ч., фенобарбитал. Публикации в СМИ о том, что валокордин и корвалол могут сделать рецептурными или вовсе изъять из продажи, спровоцировали общественный отклик такой силы, что ФСКН и Минздравсоцразвития были вынуждены выступить с опровержением. Но госорганы не оставляли надежды ограничить их оборот, и в 2013 г. история повторилась: сообщения, что валокордин могут начать продавать по спецрецептам, привели к тому, что ФСКН стала ежедневно получать сотни звонков от взбешенных потребителей, в итоге заявив, что это не было запланировано. В своем обосновании они ссылались на приказ Минздрава от 16.03.2010, устанавливавший предельно допустимую дозировку наркотических средств (для фенобарбитала - 50 мг на 1 таблетку или 2 г на 100 мл жидкости), которую валокордин и корвалол не превышали. Но для всех остальных веществ из списка, в т.ч. кодеина, исключений сделано не было - они отпускались по рецепту вне зависимости от дозировки. В 2016 г., когда правительство объявило о том, что валокордин и корвалол могут стать рецептурными с 2017 г., события развивались по уже отработанному сценарию. Ажиотаж в очередной раз дал знать, что фенобарбитал - предмет народного потребления наравне с сахаром и гречкой, и доступ к нему должен быть беспрепятственным.

Пристрастие к фенобарбиталу - такая же особенность стран бывшего СССР, как и к опиоидам - в США: за границей он практически не используется. FDA запрещает прием фенобарбитала в качестве седативного, а его ввоз в страну карается как контрабанда наркотиков - к сожалению ностальгирующих эмигрантов. Хотя в США для них выпустили БАД под названием Valocordin Phyto, его состав основан на экстрактах валерианы, мелиссы и мяты, и прежнего эффекта он не дает. В Германии, где Meuselbach (с 1996 г. - Krewel Meuselbach) до сих пор производит оригинальный валокордин на экспорт, его применение также запрещено, а вместо него используется Valocordin-Doxylamine на снотворном доксиламине - что тоже разочаровывает многих: может, он и успокаивает, но это не то действие, которого от него ждут бывшие жители постсоветского пространства.

💉🤢ВАКЦИНА ВТОРОЙ СВЕЖЕСТИ
Гонка по производству максимального количества вакцины закончилась, и теперь власти столкнулись с проблемой: что делать с уже выпущенными дозами.

Решение простое как все гениальное: увеличить срок годности на бумаге. Изначально для замороженной формы Спутника V, которая хранится при -18 градусах, он составлял 6 месяцев, в январе 2021 г. также началось производство жидкой вакцины, которая могла храниться при 2-8 градусах, но всего 2 месяца. В мае того же года срок годности замороженной продлили до 8 месяцев. Дальше, по мере того как сроки все большего числа партий истекали продления стали регулярными: в августе 2021 г. – до 1 года (но только для выпущенной самим центром им. Гамалеи), в феврале 2022 г. – до 9 месяцев для произведенной на других площадках и до 6 месяцев для жидкой вакцины, в августе 2022 г. дополнительно увеличили сроки для некоторых “аутсорсных” вакцин.

Очередное продление состоялось 3 октября, когда срок годности Спутника V увеличили сразу до 18 месяцев – то есть троекратно с первоначальных показателей. Одновременно тот же процесс происходил и с “ЭпиВакКороной” - в феврале ее срок годности продлили до 9 и 10 месяцев, в зависимости от производителя, с октября она, уже под новым названием “Аврора-КоВ”, будет храниться 12 месяцев. “КовиВак” череда продлений не затронула только потому, что вакцина так и не попала в массовый оборот: его срок годности до сих пор составляет 6 месяцев.

Формально основанием для таких решений стали исследования первых серий вакцины, хранящихся на производстве: ее проверяют на соответствие определенным характеристикам и делают вывод о том, можно ли использовать ее дальше - вот только критерии так же, как и результаты тестов, не раскрываются.

Основной проблемой продления сроков может стать нестабильность векторов (благодаря которой вакцина требует глубокой заморозки, а при комнатной температуре может находиться не более 2 часов) - из-за этого она может лишиться даже той эффективности, которая у нее оставалась. Еще одно сомнение связано с взаимодействием компонентов вакцины при длительном хранении, которое теоретически может усилить побочки. Кроме того, COVID-19 так далеко ушел в своей эволюции от штаммов 2020 г., что это делает вакцинацию “устаревшим” препаратом бессмысленной.

Причина продления проста - нежелание утилизировать вакцину с вышедшим сроком годности. Уже к июню 2022 г. он истек у 30 млн доз вакцины (25 млн из них - Спутник V) общей стоимостью более 23 млрд рублей. В июле, когда к концу подошел срок годности у еще более чем 10 млн доз, в пунктах вакцинации находилось 26 млн доз и в несколько раз больше у производителей (на складах одного только “Биокада” хранилось более 20 млн доз). Как следствие, в случае утилизации стоимость уничтоженных доз может превысить 100 млрд рублей.

В качестве оправдания продлению сроков СМИ часто ссылаются на зарубежный опыт, но на Западе к этой практике прибегают более осмотрительно. В апреле 2022 г. FDA увеличила срок годности векторной вакцины Janssen до 11 месяцев и мРНК от Pizer до 1 года, это мало повлияло на списание вакцины: всего в США было утилизировано более 100 млн доз. Другая векторная вакцина от AstraZeneca имеет срок годности 6 (для производимой в Европе Vaxzevria) или 9 месяцев (для выпускаемой в Индии Covishield), после истечения которого ее выбрасывают.

Хотя накопление вакцины - общемировая проблема, основная разница в том, насколько власти готовы принять неизбежное: увеличение сроков годности только откладывает утилизацию, а не делает востребованной вакцины.

Вечно можно смотреть на огонь, воду и как подтасовываются результаты КИ ковидных вакцин.
"Успешное" КИ Pfizer детской вакцины в 2021 таит в себе какие-то бездны даже на фоне ковидных "исследований сниженнной социальной ответственности".

1️⃣ Хотя изначально для них было набрано 4526 добровольцев, 3 дозы ввели только 1456 из них (из 1776 детей 6-23 месяцев 3 дозу получили только 386 в группе вакцины и 184 - плацебо, из 2750 детей 2-4 лет - 606 в группе вакцины и 280 - плацебо).

Куда же делись оставшиеся 3 тыс. детей, заявленные в проспекте исследований? После 2 дозы число желающих получить 3 дозу резко сократилось - хотя на вакцинацию 2 дозой пришли 99,2% участников 6-23 месяцев и 99,1% 2-4 лет, то 3-ей - всего 32,1% и 32,2% соответственно. Pfizer указывает, что от участия отказались только 58 пациентов (и только 2 из-за побочек), что прямо не соответствует действительности. Как превратить 3000 реальных отказников в 58 "бумажных"? Способов много и специалисты Pfizer очевидно применяли их все.  Отметим только, что т.к. цель КИ состояла в том, чтобы определить эффективность 3 дозы (2 официально были признаны недостаточно эффективными), Pfizer не было смысла сокращать выборку, если речь не шла о сокрытии неудобных данных.

2️⃣ Еще одна подтасовка касается определения тяжелого COVID-19. Поскольку настоящая тяжелая форма с дыхательной недостаточностью не встречается у детей практически никогда, Pfizer изобрел новые критерии для "тяжелого ковида".
В их число вошли слегка повышенные частота дыхания и сердцебиения (например, для группы 6-23 мес. пульс от 172 при возрастной норме 156), а также артериальное давление меньше 90 на 60 – при том, что Американская академия педиатрии устанавливает норму 86-106 на 42-63 для детей 1-2 лет.

По крайней мере 1 из этих критериев при положительном тесте на COVID-19 было достаточно для диагностики "тяжелой формы". Т.к. частота пульса возрастает при лихорадке, фактически, диагноз ставили всем, кто заболел коронавирусом с повышением температуры. Впрочем, Pfizer перехитрил сам себя: из 8 пациентов с "тяжелым" COVID-19 6 относились к экспериментальной группе.
Еще одна уловка - классическая для КИ всех вакцин против COVID-19: учитываются только те случаи, которые фиксировались спустя определенное короткое время после последней дозы.
Pfizer кстати не зря спешил прекратить КИ. В конце сентября 2022 г. в New England Journal of Medicine вышла статья, посвященная исследованию заболеваемости у вакцинированных препаратом Pfizer детей 5-11 лет и основанная на выборке из 273 157 пациентов. Данные показали, что защита снижалась до 0% через 18 недель после 1 дозы для ранее неинфицированных и 20 недель для перенесших инфекцию, после чего становилась отрицательной - т.е. вакцинированные болели чаще невакцинированных.
Это соотносилось с результатами КИ вакцины Pfizer: 12 детей заболели симптоматическим COVID-19 минимум дважды, причем 10 из них на момент повторного заражения уже получили 3 дозы вакцины (оставшимся 2 давали только плацебо). Хотя данные по заболеваемости после 3 доз (3 случая по одной версии и 10 по другой) были предоставлены FDA, регулятора ничто не смутило в этом расхождении.

В счастливое доковидное время подобные "КИ" профессиональная пресса объявила бы катастрофическим провалом, в компании последовали бы кадровые перестановки, а FDA в случае недостаточно жесткой реакции подверглось бы преследованиям силовиков. Но "ковид все изменил" и вакцина Pfizer в детской дозировке в лучшем случае бесполезная, а в среднем – судя по всему – еще и увеличивающая риск заболеть – получила полное одобрение.

ПОЙМАЙ PFIZER, ЕСЛИ СМОЖЕШЬ
В США продолжает разворачиваться драма вокруг судебного иска к Pfizer по поводу нарушений при проведении КИ вакцины - способная стать крупнейшим делом о мошенничестве в здравоохранении, но оставшаяся почти без внимания СМИ.

Первой на нее указала еще в 2020 г. Брук Джексон, аудитор КИ с большим опытом работы, получившая пост регионального директора Ventavia - одной из компаний, нанятых Pfizer для проведения КИ. И что ж:
- Pfizer платил Ventavia за каждого пациента, она стремилась набрать максимальное число участников, в т.ч. тех, кто не подходил по критериям отбора, например, беременных, а также родственников персонала (что недопустимо из-за конфликта интересов) и имевших симптомы COVID-19, которым в таком случае просто не делали тест.
- Сотрудников не хватало, и вакцинацию проводил неквалифицированный персонал: некоторые даже не имели медицинских сертификатов, а инструктаж проводился по телефону (напомним, что речь идет о новом типе вакцин).
- Данные о состоянии здоровья пациентов подделывались, а пропуски заполнялись сотрудниками на их усмотрение.
- Маркировка образцов происходила с ошибками.
- Зачастую у добровольцев вообще не брали анализы, что сводит на нет суть КИ как сравнения показателей до/после вакцинации.
- Ослепление КИ также не соблюдалось: списки пациентов, принадлежащих к экспериментальной и контрольной группе, находились практически в открытом доступе.
- Температурный режим хранения вакцины (от –90°C до –60°C) не выдерживался, а разбавление производилось с отклонениями от протокола.
- После вакцинации за пациентами практически не наблюдали.

Самое смешное, что обо всем этом было прекрасно известно Pfizer, который не предпринимал никаких действий. Одна из сотрудниц Ventavia  в интервью BMJ сказала, что участвовала в более чем 40 КИ, но никогда не видела такого беспорядка, а “то, что было разрешено и ожидалось”, “отличалось от обычного”.

После сообщений о проблемах в сентябре 2020 г. руководство Ventavia приостановило КИ для “проверки качества”, но нарушения продолжились и здесь: для проверки нанимались временные работники, многие из которых были друзьями или членами семьи штатных и одновременно - участниками КИ, а в ходе самой проверки продолжали подтасовываться данные.

Джексон снова привлекла к этому внимание руководства, но жалобы были проигнорированы, после чего она сообщила о нарушениях FDA. Ее уволили в тот же день, а уже на следующий - набор пациентов в КИ был возобновлен. Хотя в FDA выслушали аргументы Джексон, влияния на процесс одобрения вакцины это не оказало - в декабре 2020 г. она получила временное, а в августе 2021 г. постоянное разрешение. Никаких проверок центров Ventavia так и не было проведено, а инспекционный пыл FDA приберегла для борьбы с производителями детского питания.

Тогда же, в августе 2021 г., Джексон подала иск к Pfizer на основании Закона о ложных претензиях (FCA). Он позволяет частным лицам предъявлять обвинения компаниям, задействованным в поставках для госпрограмм, в случае, если становится известно об их мошенничестве или иных неправомерных действиях.
На это Pfizer заявил, что стандартные методы регулирования не применимы в его случае, т.к. контракт заключался "на особых основаниях" - Other Transaction Authority, который дает возможность устанавливать более гибкие условия.

Это не первый раз, когда Pfizer попадает под действие FCA: в 2009 г. ему был назначен штраф $2,3 млрд за продвижение препаратов для применения off-label. Но на этот раз министерство юстиции, занимающееся делами, связанными с FCA, решило не вмешиваться, а FDA не предприняла попыток отозвать разрешение - что послужило основанием для защиты Pfizer в суде.

Ну а 11 октября последовало еще одно шокирующее заявление: руководство Pfizer призналось, что они никогда не тестировали вакцину на способность предотвращать передачу COVID-19. Даже вопрос о том, способен ли их препарат предотвращать распространение инфекции оказывается не ставился и не исследовался.

🔼В борьбе за прозрачность сведений о вакцине Pfizer заметную роль также сыграла некоммерческая организация Public Health and Medical Professionals for Transparency (PHMPT), представляющая собой союз врачей, ученых и журналистов.

После полного одобрения вакцины в августе 2021 г. они подали запрос в FDA на ускоренное обнародование всей информации о ней на основании Закона о свободе информации. Он позволяет частному лицу или организации потребовать от госорганов предоставить почти любые сведения, в т.ч. в судебном порядке. FDA ответила отказом на основании того, что PHMPT “не продемонстрировали насущную потребность, связанную с непосредственной угрозой жизни или физической безопасности человека”. Тогда PHMPT подали иск в суд с требованием опубликовать все документы за 108 дней - срок, который ушел на рассмотрение и одобрение вакцины. В ноябре FDA запросила отсрочку: они готовы были публиковать по 500 страниц ежемесячно (изначально они заявляли о 329 тыс. находящихся в их распоряжении страниц документов, затем - о 451 тыс.) - что заняло бы 75 лет и завершилось бы к 2097 г. Основанием стала нехватка ресурсов: перед обнародованием документы необходимо отредактировать, а это легло бы тяжелой нагрузкой на штат FDA, состоящий из 18 тыс. человек❗️ Суд встал на сторону истцов и постановил опубликовать 12 тыс. страниц немедленно, а затем 55 тыс. каждый месяц.

Документы быстро обнажили проблемы, которые FDA и Pfizer хотели скрыть. Так, согласно одному из документов (“Cumulative Analysis of Post-authorization Adverse Event Reports”), уже на 28 февраля 2021 г., т.е. спустя 3,5 мес. после временной авторизации, были получены сведения о 42 086 пострадавших от побочных эффектов:
▪️ 1223 человек умерли (к середине апреля смертельных случаев было уже 3385).
▪️ 11,3 тыс. пациентов не оправились от последствий на момент написания отчета, о судьбе еще 9,4 тыс. ничего не было известно.
▪️ Было зафиксировано 1002 случая связанного и 2958 - потенциально связанного с вакциной анафилактического шока.
▪️За этот короткий промежуток времени COVID-19 успело заболеть 1927 вакцинированных, из них у 317 было подозрение на вакциноассоциированное усиление заболевания.
▪️Из 270 случаев применения вакцины при беременности, о которых стало известно, 28 закончились выкидышами или смертью ребенка.
▪️Из 1441 побочных эффектов, связанных с сердечно-сосудистой системой, 946 вызывали серьезные опасения.
▪️Зафиксировано 1050 случаев аутоиммунных побочек,
▪️70 случаев поражения печени и 69 - почек,
▪️275 инсультов (880 к апрелю).

🤗Несмотря на все это, отчет заканчивается оптимистично: обзор “подтверждает благоприятное соотношение преимуществ и рисков” вакцины, а Pfizer обязуется продолжить “обеспечивать безопасность пациентов”. Хотя FDA получила эти данные за несколько месяцев до окончательного одобрения вакцины, на процесс рассмотрения они не повлияли.

Помимо этого, обнародованные документы вскрыли множество других любопытных моментов. Данные, посвященные распространению липидных наночастиц по всему организму и пребыванию их в тканях гораздо дольше, чем было заявлено (FDA знала об этом, но утверждала, что они не выходят за пределы места инъекции и разрушаются почти сразу). Изъятие из отчетов о КИ сведений об участниках, например, беременных женщинах, которые не должны были в них участвовать, но на практике это происходило - а потом всем беременным рекомендовали вакцинироваться без опоры на данные по безопасности. Конфликт интересов: почти все представители независимого комитета, наблюдавшего за ходом КИ работали на Pfizer в качестве консультантов.

Долгосрочные последствия этого выходят далеко за рамки здоровья тех людей, которые однажды вакцинировались против COVID-19: мРНК-вакцины, как и практика их поспешного одобрения, с нами надолго и будут влиять на многие поколения в будущем. Так, в сентябре Pfizer уже объявил о начале фазы III КИ мРНК-вакцины против гриппа, которая, скорее всего, повторит судьбу предшественницы в отношении как регуляторики, так и побочных эффектов.

🇨🇳😷ТОВАРИЩ СИ О КОВИДЕ:
ВСЕ ПРАВИЛЬНО СДЕЛАЛИ, БУДЕМ ПРОДОЛЖАТЬ
Одна из тем прошедшего Съезда КПК - дальнейший курс в отношении COVID-19. Были сигналы и ожидания, что "стратегию нулевого ковида" свернут. Что чревато самыми разными следствиями – от открытия Китая для туристов до увеличения мирового спроса на нефть.

Но нет. Хотя с августа число заболевших (преимущественно бессимптомных) по всей стране не превышало 2 тыс. человек, согласно речи председателя КНР Си Цзиньпина, правительство Китая "поставило людей и их жизни превыше всего и упорно проводило динамичную политику нулевого COVID-19", что позволило ему "защитить здоровье людей и безопасность в максимально возможной степени". Как следствие, нет ни причин отказываться от столь благотворных мер, ни признаков того, что это произойдет в обозримом будущем.

Перед съездом КПК, чтобы "обеспечить безопасность делегатов", было дополнительно ужесточены ограничения, несмотря на минимальную заболеваемость за последние месяцы. В начале октября большинству выехавших из Пекина во время длинных выходных 1-7 числа пришло уведомление с требованием не возвращаться в столицу “до тех пор, пока риск COVID-19 не будет исключен”. Это требование распространялось на всех, даже если они ежедневно получали отрицательные тесты. Основанием служило посещение ими районов со средним или высоким риском заражения. Учитывая, что на 7 октября в стране насчитывалось 720 зон высокого, 596 - среднего и только 174 - низкого риска (малонаселенные и непопулярные у туристов районы), уведомление получили практически все.

Дополнительно были усилены мероприятия по тестированию в аэропортах и на ж/д станциях, а маршруты автобусов из соседних с Пекином городов приостановили работу. Общественные мероприятия, включая конференции и выставки, в октябре были сведены к минимуму, несмотря на требование свежего теста на COVID-19. Многие микрорайоны и целые города были закрыты на карантин (некоторые - превентивно, без единого заболевшего), что вызвало новый вал увольнений, а некоторые провинции стали предлагать задержавшимся у них временную работу.

Яркой иллюстрацией чиновничьего рвения стал городской округ Гуйян, где с начала пандемии от COVID-19 умер только 1 человек и власти которого пообещали “отпраздновать успешное открытие XX съезда КПК конкретными действиями”. На протяжении 15 дней они ежедневно проводили тестирование на COVID-19, и, хотя тесты приходили отрицательными, вскоре их усилия были вознаграждены. 1 человек был признан контактным, и целый район отправили на карантин в другой город. В результате автобус попал в ДТП (в чем, вероятно, сыграло роль то, что водитель был в полном защитном костюме, не способствующем концентрации), 27 человек погибли, еще 20 получили травмы.

Это наложилось на общие ограничения, с которыми китайцы вынуждены были жить месяцами. Одной из вызывающих наиболее сильные протесты за последнее время мер стали “всплывающие окна” - часть электронной системы отслеживания, которая генерирует QR-код и может заблокировать его, препятствуя доступу в общественные места и транспорт. Всплывающее окно произвольно уведомляет пользователя о том, что ему нужно пройти тест или, если он посещал районы высокого риска либо находился рядом с инфицированным, провести несколько дней на карантине. Сообщается о случаях, когда человеку, которого отправили на тестирование, из-за этого позже приходило второе уведомление, уже о карантине, т.к. пункт тестирования сочли зоной повышенного риска.

Это происходит на фоне того, что жители Китая и так по правилам вынуждены тестироваться каждые несколько дней (в некоторых регионах - каждые 48 часов), чтобы иметь возможность ходить на работу и посещать общественные места, а район, где они живут, могут закрыть на карантин в любой момент. Понятно, что общество от всего этого устало и самым большим ожиданием от съезда было признание окончательной победы КПК над ковидом и смягчение в этой связи мер – если не всех, то некоторых. Но не тут то было.

СТРАНА НЕВЫУЧЕННЫХ УРОКОВ
В 2015 группа ученых из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл и Института вирусологии в Ухане опубликовала в Nature ставшую знаменитой статью о коронавирусе подковоносых летучих мышей, напоминающем SARS. Ученые не ограничились наблюдением:  взяч спайк-белок нового вируса SHC014 и основу SARS, получили вирус, способный заражать клетки человека.

Всего за год до этого правительство США запретило финансирование исследований gain-of-function (придание вирусу новых функций), но эту работу с рядом федеральных грантов решено опубликовать. Многие ученые настроены критически - Саймон Уэйн-Хобсон, вирусолог Института Пастера в Париже: “если произойдет утечка вируса, никто не может предсказать траекторию его распространения”. Исследование не дало НИКАКОЙ новой информации об эволюции диких коронавирусов, но спонсоры отстаивали его необходимость. Глава фонда EcoHealth Alliance, финансировавшего китайскую лабораторию: “чтобы остановить следующую вспышку SARS в ее источнике, мы должны знать, откуда она происходит”.

Спустя 5 лет мир поразила пандемия коронавируса, подозрительно напоминавшего рекомбинантный – вирус летучей мыши с "добавленной" функцией заражения клеток человека. А 14 октября 2022 г  вышла очередная статья, посвященная gain-of-function: ученые из Бостонского университета создали химерный штамм COVID-19 на основе предкового уханьского варианта, но имеющего спайк-белок от омикрона (Omi-S). С благими намерениями😉: узнать, какая часть вируса отвечает за сверхбыстрое распространение омикрона, а какая - за тяжесть заболевания.

Исследователи заразили диким вариантом (WT), омикроном и Omi-S клеточные культуры: в одном из случаев WT поражал 89% клеток, Omi-S - 80%, а омикрон - только 48%. В исследованиях на мышах, имеющих человеческий белок ACE2, Omi-S также занял промежуточную позицию: в отличие от WT, он поражал не все альвеолы легких, а образовывал очаги, но при этом вызывал тяжелую инфекцию бронхиол с некрозом. Ненамного уступая WT в тяжести, химерный вирус унаследовал способности омикрона к уклонению от иммунитета: в 11,5 раз выше, чем у WT.

Но на этом ученые не остановились: они создали 2 линейки химерных вирусов, одна представляла собой WT с добавленными генами омикрона, другая - омикрон с теми же изъятыми генами. Результаты оказались размытыми и далекими от сенсаций: авторы сделали вывод, что за свойство омикрона ускользать от антител отвечает не конкретная мутация, а их совокупность, имеющая накопительный эффект.

Хотя напугавшая журналистов 80%-ная смертность мышей от Omi-S - не более чем кликбейтные заголовки (от WT она составляла 100%, что очень далеко от смертности в человеческой популяции - это объясняется высокой вирусной нагрузкой в эксперименте и восприимчивостью конкретной линии мышей: они умирали от поражения ЦНС), история в очередной раз показывает, насколько легко создать новый вирус с “дополнительными” свойствами и как мало выводов было сделано. Несмотря на тот самый законодательный запрет, исследование снова проводилось на госгранты: Бостонский университет заявил, что поскольку оно “сделало вирус менее опасным”, это “не gain-of-function” (каким образом гибридный вирус с уклоняемостью омикрона и цитотоксичностью, почти равной WT, может считаться менее опасным, пресс-служба умолчала).

Что еще интереснее, она также сообщила, что “это исследование отражает и подкрепляет результаты других подобных исследований, проводимых иными организациями, включая FDA” - хотя работы на основе некоторых из них публикуются, скорее всего, мы видим только вершину айсберга. Авторы, как и их предшественники в 2015 г., с оптимизмом смотрят вперед: исследование “принесет пользу обществу”, поскольку “поможет бороться с будущими пандемиями”.
Мы не первый раз описываем, как ретивые исследователи в гражданских лабораториях собирают на основе уханьского ковида новые вирусы с продвинутой способностью поражать клетки, обходить иммунитет, бесконечно долго жить в тканях и так далее. Остановить это нельзя. Можно только констатировать: не только ядерная война - актуальная угроза человечеству.

ДОРОГОЙ РОКТАВИАН
Золгенсма удерживала позиции самого дорогостоящего препарата ($2,1 млн) на протяжении 3 лет, пока в 2022 г. назначение рекордных цен не стало массовым явлением.

Помимо препаратов от bluebird bio, о которых мы уже писали, на место в топ-3 претендует роктавиан от BioMarin Pharmaceutical, говорившего в 2020 г. о стоимости в $2-3 млн за дозу. Роктавиан - геннотерапевтический препарат против гемофилии А (форма гемофилии из-за мутации в гене т.н. фактора свертывания крови VIII). Хотя в норме фактор VIII вырабатывается в эндотелиальных клетках печени, роктавиан с помощью адено-ассоциированного вектора AAV5 доставляет его ген в гепатоциты (основные клетки печени), где он остается в ядре клетки, экспрессируя функциональный белок.

BioMarin предпринял попытку зарегистрировать роктавиан в Европе и США еще в 2020 г., но получил отказ FDA из-за нехватки данных, а затем отозвал свою заявку в EMA. Изначально фаза КИ I/II дала повод для оптимизма - из 13 добровольцев 12 вскоре после лечения достигли целевой активности фактора VIII. В группе, получившей высокую дозу роктавиана, спустя год 6 из 7 пациентов не имели признаков гемофилии, еще у 1 была легкая степень. Но спустя 4 года надежды рухнули: только у 1 пациента по-прежнему не было симптомов гемофилии, у 4 были легкие, еще у 2 наблюдался регресс до умеренной и тяжелой степени соответственно. В фазу III было включено 132 пациента с начальным уровнем фактора VIII ≤1 МЕ/дл при норме 50-150 МЕ/дл. К 52 неделе после введения роктавиана средний показатель в группе вырос до 42,9 МЕ/дл, а медианный - до 23,9 МЕ/дл (т.е. у половины группы он был ниже этого значения). Данные длительного наблюдения были известны для 17 пациентов и согласовались с более ранними: спустя 2 года только у 3 из них уровень фактора VIII был ≥ 40 МЕ/дл, еще у 10 - 5-40 МЕ/дл, у 4 упал ниже <5 МЕ/дл.

Побочные эффекты наблюдались у всех добровольцев, у 22 они были серьезными. Самым частым стало повышение уровня АЛТ (108) и АСТ (39), что говорит об совершенно традиционной для аденовекторных препаратов (привет, «Спутник») гепатотоксичности.

Тем не менее, после повторной подачи заявки роктавиан был одобрен EMA в августе 2022 г., а в октябре BioMarin снова решил попытать удачу в FDA - ожидается, что положительное решение будет вынесено в марте 2023 г.
Важно, что гемофилия А не относится к орфанным. Число страдающих ею во всем мире оценивается в более чем 400 тыс. человек, а тяжелой формой - десятки тысяч. Единственное требование к потенциальным пациентам - отсутствие антител к AAV5 и фактору VIII. Как следствие, массовый и дорогостоящий препарат рискует оказаться тяжелым бременем для бюджета и сказочно обогатить компанию-разработчика и ее лоббистов.

Роктавиан потенциально выводит фарму на новый уровень: до сих пор подобные цены назначали только тем препаратам, рынок которых ограничивался сотнями, а то и десятками пациентов - в их стоимость заложены все дивиденды для инвесторов. Даже при наличии массового потребителя, цена роктавиана в Европе составит €1,5 млн евро. Но эта цена установлена с расчетом на то, что действие препарата окажется, как было обещано, пожизненным, освободив государство от затрат на переливание крови и регулярное введение эмицизумаба, который обходится в $448 тыс. на пациента в год.

При этом КИ прямо доказали, что этого не произойдет. Кроме того, нельзя сбрасывать со счетов долгосрочные риски поражения печени из-за антител к AAV5 и ахиллесову пяту любой генной терапии - онкогенность из-за встраивания вектора в ДНК. В сентябре 2022 г. стало известно о случае острого лимфобластного лейкоза у добровольца КИ. Компания заявила, что он “не связан” с препаратом и “согласуется с ожидаемыми показателями” рака у пациентов с гемофилией.