О МОБИЛИЗАЦИИ МЕДРАБОТНИКОВ
Так как в интернете и СМИ накопилось много противоречивых данных, подытожим, что на данный момент известно по этому поводу.

Ожидается, что будет призвано “не более 3000” врачей и среднего медперсонала, предпочтение будет отдаваться наиболее востребованным в боевых действиях специалистам: хирургам, травматологам, реаниматологам, анестезиологам и фельдшерам. Это не означает, что остальным не грозит мобилизация - повестки приходят всем, от эндокринологов до стоматологов. Нюанс состоит в том, что, помимо гражданской специальности, у медработников есть военно-учетная, которая может с ней расходиться. Иметь ВУС “врач” могут только те, кто проходил офицерскую подготовку - это могут быть выпускники военно-медицинских или гражданских вузов с военной кафедрой. Всем остальным, даже высококвалифицированным врачам-специалистам, присваивается ВУС “фельдшер” или “медицинская сестра”. Если их специальность востребована, на практике они, скорее всего, будут работать в соответствии с ней, но в качестве фельдшера могут призвать практически любого.

Еще один момент, вызывающий много вопросов, связан с женскими разрядами: хотя женщины (повестки которым уже приходят), вне зависимости от наличия офицерской подготовки, относятся к 3 разряду, в их военном билете может стоять 2 или даже 1 - частое следствие неграмотности сотрудников военкоматов. Юридически они все равно принадлежат к 3 разряду (закон № 53-ФЗ, ст. 53) и должны мобилизироваться в последнюю очередь, вот только призывать их сейчас или нет, как и многое другое, остается на усмотрение конкретного военкома.

Отсрочка или полное освобождение медикам предоставляется на общих основаниях: наличие 4 детей до 16 лет или 3 и беременной жены на сроке от 22 недель, либо статус отца-одиночки, воспитывающего ребенка до 16 лет (для мужчин), наличие по крайней мере 1 ребенка до 16 лет или беременность от 22 недель (для женщин), уход за больными родственниками, непригодность по состоянию здоровья и т.д. Студенты и ординаторы не призываются - по крайней мере, формально.

Более скользкий момент касается броней. Бронь представляет собой отсрочку на случай мобилизации для ключевых сотрудников, которую работодатель запрашивает у военкомата, чтобы не ставить под угрозу свою деятельность. Это не новое явление: многие организации ежегодно подают в военкоматы списки бронируемых сотрудников. Пользоваться этим преимуществом могут не все - оно касается предприятий, тем или иным образом участвующих в обеспечении государственной безопасности или жизнеобеспечения населения. Но если раньше у больниц не возникало проблем с оформлением брони для медперсонала, то сейчас все может быть не так просто. Минобороны опубликовало перечень отраслей, к работникам которых может применяться бронирование (IT, связь, СМИ и банки), и медучреждения среди них не значатся - что, в сочетании с распоряжениями о призыве медиков, может стать руководящим принципом для военкоматов. Сейчас накапливаются сообщения о том, что они отказывают в новых бронях, оформляемых после 21.09: действуют только те, которые успели согласовать заранее.

Тем не менее, ожидается, что в первую очередь все же будут призывать военных врачей, имеющих опыт работы в горячих точках или хотя бы соответствующую теоретическую подготовку. Их в России несколько тысяч: одна только Военно-медицинская академия ежегодно выпускает 1,2 тыс. специалистов, не считая других вузов с этим направлением подготовки или военными кафедрами. Кроме того, многие медики, включая гражданских, и до мобилизации ездили в зону конфликта: либо в командировку, либо самостоятельно, оформляя это как отпуск. Но проблемы ротации остаются: срок пребывания на Украине для врачей и медсестер, скорее всего, будет не больше нескольких месяцев, а это значит, что призывом 3 тыс. человек дело не ограничится. Вопреки заверениям о том, что никто не собирается мобилизовывать последних медработников из больниц, где и так не хватает персонала, никто не гарантирует, что об этом не забудут, как только будет спущена очередная разнарядка.

ЗОЛГЕНСМА НЕРВНО КУРИТ В УГЛУ
Рекорд обновлен: 1️⃣ самое дорогое лекарство в мире - Skysona от Bluebird bio, препарат против церебральной адренолейкодистрофии (АЛД), цена -  $3 млн. 2️⃣ Предыдущий рекорд также принадлежал bluebird: Zynteglo против β-талассемии (нарушений синтеза гемоглобина), одобренный в США только в августе 2022 г., будет стоить $2,8 млн. 3️⃣ Золгенсма, цена которой в $2,1 млн на этом фоне кажется почти рациональной, осталось на 3 месте.

АЛД – редкое генетическое заболевание, связанное с мутациями в гене ABCD1, кодирующего белок-транспортер ALDP, участвующего в выводе из тканей и расщеплении т.н. очень длинноцепочечных жирных кислот. В случае мутаций ALDP теряет функциональность, что вызывает накопление кислот. Церебральная форма (CALD) приводит к неврологическим проявлениям и надпочечниковой недостаточности, которые быстро прогрессируют, а смерть наступает через нескольких лет. Вылечить адренолейкодистрофию нельзя, но можно замедлить прогрессирование с помощью пересадки костного мозга.

Суть терапии состоит в том, что у пациента изымаются стволовые клетки CD34+, в которые вставляются нормально функционирующие копии гена ABCD1. Они вводятся обратно пациенту и приживаются в костном мозге, а часть из них становится микроглией, продуцирующей функциональный белок ALDP.

Skysona представляет собой не столько препарат, сколько технологию - способ доставки генетического материала. Под видом препарата продается - векторная платформа, основанная на лентивирусах - семействе вирусов, к которым, в частности, принадлежит ВИЧ. Хотя это отнюдь не единственный тип векторов, способный справиться с внедрением гена в клетку (например, аденовирусные широко применялись в вакцинах от COVID-19), зато их можно было запатентовать.

Выживаемость пациентов в КИ без тяжелых функциональных нарушений (MFD) после лечения Skysona оказалась сопоставимой с таковой после трансплантации. Здесь есть нюанс: разработчики сравнивали экспериментальную группу не с плацебо, а с ретроспективными данными по трансплантации в принципе – то есть свою технологию они сравнивали со всем массивом пересаженных, при том что выживаемость благодаря новым технологиям постоянно растет.

Еще одна проблема связана с самим лентивирусным вектором: несмотря на заверения создателей, что он был специально модифицирован, чтобы минимизировать риски, вектор встраивается в т.ч. в протоонкогены (гены, способные привести к озлокачествлению клетки в случае их мутаций) - что может провоцировать развитие онкогематологических заболеваний. В ходе КИ было выявлено 3 таких случая на 67 пациентов. Это очень много и прямо говорит о том, что «ахиллесова пята» генетической терапии – провокация «запуска» рака вследствие не очень точно действующего вирус-вектора – так никуда и не делась с 90-х годов, когда ученые только начали эксперименты в этом направлении. Никуда не исчезли и летальные последствия применения цитостатиков, которые нужно давать таким пациентам так же, как и перенесшим пересадку костного мозга.

Поразительно, но ни на разрешении FDA, ни на ценовой политике компании это никак не сказалось. Изначально оба препарата bluebird были выведены на рынок в ЕС - Zynteglo был одобрен EMA в мае 2019 г. с ценой €1,575 млн ($1,77 млн), но провалился в продажах, и в марте 2022 г. по просьбе разработчика авторизация была отозвана. Затем история повторилась со Skysona: она была одобрена в июле 2021 г., но bluebird не смогла договориться о цене и уже в ноябре того же года запросила отмену авторизации, не продав ни дозы.

Рынок США, где стоимость препарата не сдерживается ничем, кроме готовности страховых платить, подошел ее целям гораздо больше. Здесь разработчики перешли к еще более агрессивной политике: стоимость Zynteglo была увеличена на $1 млн, Skysona - изначально установлена на рекордном уровне. Обоснования стандартны и направлены на эмоции: “клиническая польза, которую препарат приносит в качестве крайне необходимого лечения” смертельного заболевания у детей. Что есть ложь, т.к. ни профиль безопасности, ни эффективность не отличаются от традиционных способов терапии.

🩹💊‼️Мобилизовали а защиту новых рубежей? А с аптечкой у наших военнослужащих так же, как со всем остальным.

Используемая сейчас аптечка из комплекта “Ратник”, утверждена в мирном 2011 г. и непригодна для реальных боевых действий. Включает всего 4 компонента: жгут Эсмарха, перевязочный пакет, гемостатический бинт и 10 таблеток антисептика (для обеззараживания воды).
В боевых условиях солдатам могут давать еще и опиоидный анальгетик - промедол в шприц-тюбике (может заменяться на ненаркотические вроде нефопама).

Для сравнения, чтобы приблизиться к обеспечению советских военнослужащих (АИ-1), солдату пришлось бы докупить: антидот при отравлении фосфорорганическими соединениями, радиопротектор цистамин, антибиотик, противорвотное и профилактический антидот П-6 (смесь аминостигмина, фторацизина и феназепама).

Чтобы как у ВСУ: 2 турникета (вместо жгута Эсмарха), компрессионный бандаж, 2 окклюзионных наклейки (для герметизации грудной клетки при пневмотораксе), назофарингеальный воздуховод, ножницы, 2 пары перчаток, лейкопластырь, термоодеяло и маркер.

Как в США: 2 турникета, 2 зажима для остановки артериального кровотечения, 2 утягивающих бинта, щиток для глаз, лейкопластырь, противоожоговое, 2 перевязочных косынки, антибиотик и клейкая лента.

Военно-промышленная комиссия Минобороны долго анализировала этот диспаритет и в июле 2022 г. сделала вывод, что российские аптечки не соответствуют современным стандартам. Проблемой озадачили ЦНИИточмаш, входящий в состав Ростеха. Последний спустя 2 месяца сообщил, что провел совещание и планирует разработать аптечку на основе более рациональных “коммерческих” вариантов.

С учетом скорости колес бюрократии, мобилизуемым ничего не остается, кроме как собирать аптечку самостоятельно. Их должно быть 2: одна, для экстренных случаев, закреплена на одежде так, чтобы можно было добраться до нее 1 рукой, вторая в рюкзаке. В первой стоит заменить казенный жгут Эсмарха, изобретенный еще в XIX в., на т.н.  «медицинский турникет», а лучше 2.  Проблемы жгута Эсмарха - низкая прочность (часто рвется при попытке наложить), травмирование тканей, что приводит к осложнениям и, нередко, ампутации, сложно накладывать одной рукой, сложно при необходимости ослабить, срок годности - 4 года (с учетом особенностей снабжения армии, он может быть выпущен в год рождения бойца и рассыпаться при попытке взять в руки).
Единственное преимущество - копеечная стоимость. Медицинские турникеты имеют меньше недостатков, но стоят дороже.

Также в состав, кроме гемостатика и перевязочного пакета, должны входить компрессионный бинт, лейкопластырь, маркер (указывать время наложения жгута), ножницы (для разрезания одежды) и перчатки. Лишняя, на первый взгляд, роскошь в ИА вроде воздуховода, окклюзионных наклеек и декомпрессионных игл может спасти жизнь - их наличие разгружает рюкзак фельдшера или санинструктора для других медикаментов и гарантирует, что они не закончатся в неподходящий момент.

Что брать не надо - рекомендуемые в соцсетях женские средства гигиены в качестве гемостатиков: они не останавливают кровь, зато маскируют объем кровотечения.

Во второй аптечке должны быть лекарства постоянного приема, антибиотики, препараты при отравлении (активированный уголь, регидрон, а вот сильные противодиарейные вроде лоперамида могут навредить при инфекции, т.к. препятствуют выводу токсинов), НПВП для обезболивания и при воспалении, спазмолитики (например, но-шпа), противоожоговое, сосудосуживающие капли для носа и капли против конъюнктивита для глаз, можно также взять препараты против простуды вроде терафлю. Надеяться на снабжение медпункта не стоит: это не аптека, и, скорее всего, в нем будет только базовый набор лекарств, а вот претендентов на них - множество. Единственное, что в дефиците не будет точно, так это вакцина от COVID-19: Минздрав планирует провести массовую вакцинацию всех мобилизованных, которая уже началась в Татарстане. На практике это только увеличит нагрузку на медсанчасти, т.к. многие на несколько дней окажутся небоеспособными из-за побочек, но зато склады вакцины будут разгружены.

СОХРАНЯЙТЕ СПОКОЙСТВИЕ
Тенденция последних 2 недель - рост тревожности😰: 25 сентября ФОМ сообщил, что тревожное настроение преобладает в окружении 69%📈россиян (против 35% неделей ранее), а продажи успокоительных 21-25 сентября выросли на 38%📈по сравнению с аналогичным периодом в августе.
Рассказываем, как бороться с тревогой и чего делать нет имеет.

Антирекомендации. Почти все популярные в России безрецептурные успокоительные - препараты с недоказанной эффективностью.
Они условно делятся на 4 категории:
- фитопрепараты (ново-пассит, персен),
- нейромедиаторы (глицин),
- анксиолитики с неизвестным механизмом действия (афобазол)
- гомеопатия (тенотен).
Проблема первых состоит в том, что эффективность и безопасность комбинаций различных трав практически не изучена. Хотя многие верят в безвредность растительных препаратов, это далеко от истины: например, зверобой имеет массу побочек и нежелательных взаимодействий с другими лекарствами. Прием глицина (влияющего на торможение в ЦНС) в борьбе с тревожностью ничем не поможет: он не проникает сквозь гемато-энцефалический барьер, и его синтез, также как и его предшественника серина, происходит в ЦНС. То есть «через рот» вы можете принять сколько угодно глицина – до мозга он не дойдет. Афобазол и гомеопатия также влияют только на наполненность кошелька. Особняком стоят препараты на основе фенобарбитала (валокордин, корвалол) - в отличие от остальных, их действие хорошо изучено. Вначале они вызывают седативный эффект, но при длительном приеме возникают депрессивное состояние, нарушение сна и – в пределе - наркотическую зависимость. Также фенобарбитал имеет множество сильных побочек, от бронхоспазма до нарушения функции печени.

Что делать можно и нужно:
1️⃣Ограничить информационный поток. СМИ предлагают все новые эмоционально окрашенные сюжеты, вовлекающие читателя и заставляющие постоянно следить за новостями. Это приносит временное облегчение, т.к. дает ощущение контроля над ситуацией, но тревога имеет мобилизующую функцию и должна находить выход. Если этого не происходит, а стресс накапливается, впоследствии он проявляется в качестве панических атак и может спровоцировать тревожные расстройства.

2️⃣Уметь успокаиваться в случае приступа паники. Многие из них сопровождаются гипервентиляцией, тахикардией (иногда экстрасистолией - перебоями в сердечном ритме), повышением артериального давления, спазмами и другими симптомами, которые проходят без последствий, но могут дополнительно пугать пациента - что, в свою очередь, только провоцирует новые приступы. Дыхательные упражнения, техники расслабления мышц, медитация эффективны в контроле над паникой и снижают уровень кортизола в крови.

3️⃣Сходить к врачу. Тревожные расстройства лучше лечатся сразу после их первого проявления, чем спустя несколько лет самолечения. В случае тревоги обычно прописывают СИОЗС и СИОЗСиН - антидепрессанты, которые достаточно хорошо переносятся, практически не вызывают привыкания и имеют меньше побочек по сравнению препаратами первых поколений (если нужен более сильный эффект, также могут прописать бензодиазепины на короткий срок). Впрочем, СИОЗС помогают далеко не всем, мы об этом, кстати, писали.

4️⃣Принимать растительные препараты с доказанным действием (не бесконтрольно). Например, ромашковый чай на ночь улучшает сон за счет содержания апигенина - флавоноида, связывающегося с рецепторами ГАМК, которые оказывают тормозящее действие на ЦНС. По тому же принципу работает линалоол, содержащийся в лаванде. В 2019 г. был проведен мета-анализ, включавший в себя 90 статей (9,2 тыс. пациентов), которые были посвящены применению лаванды при тревожности: 54 из них (в основном, в отношении перорального приема масла лаванды) показали статистически значимый эффект. Но мера нужна и здесь: т.к. лаванда может усиливать действие бензодиазепинов, их нельзя принимать одновременно.

5⃣Искать положительные моменты. В избавлении от тревожности, как и от большинства неврологических расстройств, крайне важен настрой. Да, мы боимся ядерной войны, но сейчас то ее пока нет. И может быть вообще не будет. Это ж прекрасно

ЧЕМ СЕРДЦЕ УСПОКОИТСЯ
В российской беспощадной антинаркотической политике, которая стоит на пути даже обезболивания для паллиативных пациентов, есть свои, не менее примечательные нюансы. Так, хотя в 2012 г. кодеин-содержащие анальгетики и противокашлевые были переведены в разряд рецептурных, а потом и вовсе пропали из продажи, “традиционные” успокоительные на фенобарбитале - валокордин, корвалол, валосердин и т.д. - по-прежнему занимают место среди самых продаваемых безрецептурных препаратов.

Впервые фенобарбитал стал выпускать Bayer в 1912 г.: он быстро завоевал популярность в качестве седативного средства, но побочки и привыкание к нему вскоре стали очевидными. В 1934 г. в Германии был создан валокордин - препарат со сниженной дозировкой фенобарбитала, в состав которого также входили этилбромизовалерианат (соединение брома с валериановой кислотой) и масла мяты перечной и шишек хмеля. В период Второй мировой войны его производство прекратилось, но в 1950-х его начала выпускать в ГДР компания Meuselbach‑Pharma, а с 1963 г. он стал поставляться в СССР. В 1960 г. западный опыт перенял Киевский химико-фармацевтический завод им. М. В. Ломоносова, который исключил из рецептуры масло хмеля и назвал свой препарат корвалол. Масштабы употребления этих препаратов приобрели в СССР всенародный размах: о них слышали все, а большинство принимало их хотя бы раз в жизни. Это привело к формированию массовой зависимости: многие “подсаживались” на него и все больше увеличивали дозировку, т.к. прежняя скоро переставала действовать. Позиционировались они как практически безвредные препараты (корвалол, согласно инструкции, можно принимать с 3 лет) от неврозов, бессонницы и заболеваний сердечно-сосудистой системы. На практике никакого положительного влияния на сердце они не оказывают, зато седативный эффект может маскировать симптомы стенокардии.

В 2007 г. было принято постановление правительства со списком сильнодействующих веществ для статьи 234 УК, в который входил, в т.ч., фенобарбитал. Публикации в СМИ о том, что валокордин и корвалол могут сделать рецептурными или вовсе изъять из продажи, спровоцировали общественный отклик такой силы, что ФСКН и Минздравсоцразвития были вынуждены выступить с опровержением. Но госорганы не оставляли надежды ограничить их оборот, и в 2013 г. история повторилась: сообщения, что валокордин могут начать продавать по спецрецептам, привели к тому, что ФСКН стала ежедневно получать сотни звонков от взбешенных потребителей, в итоге заявив, что это не было запланировано. В своем обосновании они ссылались на приказ Минздрава от 16.03.2010, устанавливавший предельно допустимую дозировку наркотических средств (для фенобарбитала - 50 мг на 1 таблетку или 2 г на 100 мл жидкости), которую валокордин и корвалол не превышали. Но для всех остальных веществ из списка, в т.ч. кодеина, исключений сделано не было - они отпускались по рецепту вне зависимости от дозировки. В 2016 г., когда правительство объявило о том, что валокордин и корвалол могут стать рецептурными с 2017 г., события развивались по уже отработанному сценарию. Ажиотаж в очередной раз дал знать, что фенобарбитал - предмет народного потребления наравне с сахаром и гречкой, и доступ к нему должен быть беспрепятственным.

Пристрастие к фенобарбиталу - такая же особенность стран бывшего СССР, как и к опиоидам - в США: за границей он практически не используется. FDA запрещает прием фенобарбитала в качестве седативного, а его ввоз в страну карается как контрабанда наркотиков - к сожалению ностальгирующих эмигрантов. Хотя в США для них выпустили БАД под названием Valocordin Phyto, его состав основан на экстрактах валерианы, мелиссы и мяты, и прежнего эффекта он не дает. В Германии, где Meuselbach (с 1996 г. - Krewel Meuselbach) до сих пор производит оригинальный валокордин на экспорт, его применение также запрещено, а вместо него используется Valocordin-Doxylamine на снотворном доксиламине - что тоже разочаровывает многих: может, он и успокаивает, но это не то действие, которого от него ждут бывшие жители постсоветского пространства.

💉🤢ВАКЦИНА ВТОРОЙ СВЕЖЕСТИ
Гонка по производству максимального количества вакцины закончилась, и теперь власти столкнулись с проблемой: что делать с уже выпущенными дозами.

Решение простое как все гениальное: увеличить срок годности на бумаге. Изначально для замороженной формы Спутника V, которая хранится при -18 градусах, он составлял 6 месяцев, в январе 2021 г. также началось производство жидкой вакцины, которая могла храниться при 2-8 градусах, но всего 2 месяца. В мае того же года срок годности замороженной продлили до 8 месяцев. Дальше, по мере того как сроки все большего числа партий истекали продления стали регулярными: в августе 2021 г. – до 1 года (но только для выпущенной самим центром им. Гамалеи), в феврале 2022 г. – до 9 месяцев для произведенной на других площадках и до 6 месяцев для жидкой вакцины, в августе 2022 г. дополнительно увеличили сроки для некоторых “аутсорсных” вакцин.

Очередное продление состоялось 3 октября, когда срок годности Спутника V увеличили сразу до 18 месяцев – то есть троекратно с первоначальных показателей. Одновременно тот же процесс происходил и с “ЭпиВакКороной” - в феврале ее срок годности продлили до 9 и 10 месяцев, в зависимости от производителя, с октября она, уже под новым названием “Аврора-КоВ”, будет храниться 12 месяцев. “КовиВак” череда продлений не затронула только потому, что вакцина так и не попала в массовый оборот: его срок годности до сих пор составляет 6 месяцев.

Формально основанием для таких решений стали исследования первых серий вакцины, хранящихся на производстве: ее проверяют на соответствие определенным характеристикам и делают вывод о том, можно ли использовать ее дальше - вот только критерии так же, как и результаты тестов, не раскрываются.

Основной проблемой продления сроков может стать нестабильность векторов (благодаря которой вакцина требует глубокой заморозки, а при комнатной температуре может находиться не более 2 часов) - из-за этого она может лишиться даже той эффективности, которая у нее оставалась. Еще одно сомнение связано с взаимодействием компонентов вакцины при длительном хранении, которое теоретически может усилить побочки. Кроме того, COVID-19 так далеко ушел в своей эволюции от штаммов 2020 г., что это делает вакцинацию “устаревшим” препаратом бессмысленной.

Причина продления проста - нежелание утилизировать вакцину с вышедшим сроком годности. Уже к июню 2022 г. он истек у 30 млн доз вакцины (25 млн из них - Спутник V) общей стоимостью более 23 млрд рублей. В июле, когда к концу подошел срок годности у еще более чем 10 млн доз, в пунктах вакцинации находилось 26 млн доз и в несколько раз больше у производителей (на складах одного только “Биокада” хранилось более 20 млн доз). Как следствие, в случае утилизации стоимость уничтоженных доз может превысить 100 млрд рублей.

В качестве оправдания продлению сроков СМИ часто ссылаются на зарубежный опыт, но на Западе к этой практике прибегают более осмотрительно. В апреле 2022 г. FDA увеличила срок годности векторной вакцины Janssen до 11 месяцев и мРНК от Pizer до 1 года, это мало повлияло на списание вакцины: всего в США было утилизировано более 100 млн доз. Другая векторная вакцина от AstraZeneca имеет срок годности 6 (для производимой в Европе Vaxzevria) или 9 месяцев (для выпускаемой в Индии Covishield), после истечения которого ее выбрасывают.

Хотя накопление вакцины - общемировая проблема, основная разница в том, насколько власти готовы принять неизбежное: увеличение сроков годности только откладывает утилизацию, а не делает востребованной вакцины.

Вечно можно смотреть на огонь, воду и как подтасовываются результаты КИ ковидных вакцин.
"Успешное" КИ Pfizer детской вакцины в 2021 таит в себе какие-то бездны даже на фоне ковидных "исследований сниженнной социальной ответственности".

1️⃣ Хотя изначально для них было набрано 4526 добровольцев, 3 дозы ввели только 1456 из них (из 1776 детей 6-23 месяцев 3 дозу получили только 386 в группе вакцины и 184 - плацебо, из 2750 детей 2-4 лет - 606 в группе вакцины и 280 - плацебо).

Куда же делись оставшиеся 3 тыс. детей, заявленные в проспекте исследований? После 2 дозы число желающих получить 3 дозу резко сократилось - хотя на вакцинацию 2 дозой пришли 99,2% участников 6-23 месяцев и 99,1% 2-4 лет, то 3-ей - всего 32,1% и 32,2% соответственно. Pfizer указывает, что от участия отказались только 58 пациентов (и только 2 из-за побочек), что прямо не соответствует действительности. Как превратить 3000 реальных отказников в 58 "бумажных"? Способов много и специалисты Pfizer очевидно применяли их все.  Отметим только, что т.к. цель КИ состояла в том, чтобы определить эффективность 3 дозы (2 официально были признаны недостаточно эффективными), Pfizer не было смысла сокращать выборку, если речь не шла о сокрытии неудобных данных.

2️⃣ Еще одна подтасовка касается определения тяжелого COVID-19. Поскольку настоящая тяжелая форма с дыхательной недостаточностью не встречается у детей практически никогда, Pfizer изобрел новые критерии для "тяжелого ковида".
В их число вошли слегка повышенные частота дыхания и сердцебиения (например, для группы 6-23 мес. пульс от 172 при возрастной норме 156), а также артериальное давление меньше 90 на 60 – при том, что Американская академия педиатрии устанавливает норму 86-106 на 42-63 для детей 1-2 лет.

По крайней мере 1 из этих критериев при положительном тесте на COVID-19 было достаточно для диагностики "тяжелой формы". Т.к. частота пульса возрастает при лихорадке, фактически, диагноз ставили всем, кто заболел коронавирусом с повышением температуры. Впрочем, Pfizer перехитрил сам себя: из 8 пациентов с "тяжелым" COVID-19 6 относились к экспериментальной группе.
Еще одна уловка - классическая для КИ всех вакцин против COVID-19: учитываются только те случаи, которые фиксировались спустя определенное короткое время после последней дозы.
Pfizer кстати не зря спешил прекратить КИ. В конце сентября 2022 г. в New England Journal of Medicine вышла статья, посвященная исследованию заболеваемости у вакцинированных препаратом Pfizer детей 5-11 лет и основанная на выборке из 273 157 пациентов. Данные показали, что защита снижалась до 0% через 18 недель после 1 дозы для ранее неинфицированных и 20 недель для перенесших инфекцию, после чего становилась отрицательной - т.е. вакцинированные болели чаще невакцинированных.
Это соотносилось с результатами КИ вакцины Pfizer: 12 детей заболели симптоматическим COVID-19 минимум дважды, причем 10 из них на момент повторного заражения уже получили 3 дозы вакцины (оставшимся 2 давали только плацебо). Хотя данные по заболеваемости после 3 доз (3 случая по одной версии и 10 по другой) были предоставлены FDA, регулятора ничто не смутило в этом расхождении.

В счастливое доковидное время подобные "КИ" профессиональная пресса объявила бы катастрофическим провалом, в компании последовали бы кадровые перестановки, а FDA в случае недостаточно жесткой реакции подверглось бы преследованиям силовиков. Но "ковид все изменил" и вакцина Pfizer в детской дозировке в лучшем случае бесполезная, а в среднем – судя по всему – еще и увеличивающая риск заболеть – получила полное одобрение.

ПОЙМАЙ PFIZER, ЕСЛИ СМОЖЕШЬ
В США продолжает разворачиваться драма вокруг судебного иска к Pfizer по поводу нарушений при проведении КИ вакцины - способная стать крупнейшим делом о мошенничестве в здравоохранении, но оставшаяся почти без внимания СМИ.

Первой на нее указала еще в 2020 г. Брук Джексон, аудитор КИ с большим опытом работы, получившая пост регионального директора Ventavia - одной из компаний, нанятых Pfizer для проведения КИ. И что ж:
- Pfizer платил Ventavia за каждого пациента, она стремилась набрать максимальное число участников, в т.ч. тех, кто не подходил по критериям отбора, например, беременных, а также родственников персонала (что недопустимо из-за конфликта интересов) и имевших симптомы COVID-19, которым в таком случае просто не делали тест.
- Сотрудников не хватало, и вакцинацию проводил неквалифицированный персонал: некоторые даже не имели медицинских сертификатов, а инструктаж проводился по телефону (напомним, что речь идет о новом типе вакцин).
- Данные о состоянии здоровья пациентов подделывались, а пропуски заполнялись сотрудниками на их усмотрение.
- Маркировка образцов происходила с ошибками.
- Зачастую у добровольцев вообще не брали анализы, что сводит на нет суть КИ как сравнения показателей до/после вакцинации.
- Ослепление КИ также не соблюдалось: списки пациентов, принадлежащих к экспериментальной и контрольной группе, находились практически в открытом доступе.
- Температурный режим хранения вакцины (от –90°C до –60°C) не выдерживался, а разбавление производилось с отклонениями от протокола.
- После вакцинации за пациентами практически не наблюдали.

Самое смешное, что обо всем этом было прекрасно известно Pfizer, который не предпринимал никаких действий. Одна из сотрудниц Ventavia  в интервью BMJ сказала, что участвовала в более чем 40 КИ, но никогда не видела такого беспорядка, а “то, что было разрешено и ожидалось”, “отличалось от обычного”.

После сообщений о проблемах в сентябре 2020 г. руководство Ventavia приостановило КИ для “проверки качества”, но нарушения продолжились и здесь: для проверки нанимались временные работники, многие из которых были друзьями или членами семьи штатных и одновременно - участниками КИ, а в ходе самой проверки продолжали подтасовываться данные.

Джексон снова привлекла к этому внимание руководства, но жалобы были проигнорированы, после чего она сообщила о нарушениях FDA. Ее уволили в тот же день, а уже на следующий - набор пациентов в КИ был возобновлен. Хотя в FDA выслушали аргументы Джексон, влияния на процесс одобрения вакцины это не оказало - в декабре 2020 г. она получила временное, а в августе 2021 г. постоянное разрешение. Никаких проверок центров Ventavia так и не было проведено, а инспекционный пыл FDA приберегла для борьбы с производителями детского питания.

Тогда же, в августе 2021 г., Джексон подала иск к Pfizer на основании Закона о ложных претензиях (FCA). Он позволяет частным лицам предъявлять обвинения компаниям, задействованным в поставках для госпрограмм, в случае, если становится известно об их мошенничестве или иных неправомерных действиях.
На это Pfizer заявил, что стандартные методы регулирования не применимы в его случае, т.к. контракт заключался "на особых основаниях" - Other Transaction Authority, который дает возможность устанавливать более гибкие условия.

Это не первый раз, когда Pfizer попадает под действие FCA: в 2009 г. ему был назначен штраф $2,3 млрд за продвижение препаратов для применения off-label. Но на этот раз министерство юстиции, занимающееся делами, связанными с FCA, решило не вмешиваться, а FDA не предприняла попыток отозвать разрешение - что послужило основанием для защиты Pfizer в суде.

Ну а 11 октября последовало еще одно шокирующее заявление: руководство Pfizer призналось, что они никогда не тестировали вакцину на способность предотвращать передачу COVID-19. Даже вопрос о том, способен ли их препарат предотвращать распространение инфекции оказывается не ставился и не исследовался.

🔼В борьбе за прозрачность сведений о вакцине Pfizer заметную роль также сыграла некоммерческая организация Public Health and Medical Professionals for Transparency (PHMPT), представляющая собой союз врачей, ученых и журналистов.

После полного одобрения вакцины в августе 2021 г. они подали запрос в FDA на ускоренное обнародование всей информации о ней на основании Закона о свободе информации. Он позволяет частному лицу или организации потребовать от госорганов предоставить почти любые сведения, в т.ч. в судебном порядке. FDA ответила отказом на основании того, что PHMPT “не продемонстрировали насущную потребность, связанную с непосредственной угрозой жизни или физической безопасности человека”. Тогда PHMPT подали иск в суд с требованием опубликовать все документы за 108 дней - срок, который ушел на рассмотрение и одобрение вакцины. В ноябре FDA запросила отсрочку: они готовы были публиковать по 500 страниц ежемесячно (изначально они заявляли о 329 тыс. находящихся в их распоряжении страниц документов, затем - о 451 тыс.) - что заняло бы 75 лет и завершилось бы к 2097 г. Основанием стала нехватка ресурсов: перед обнародованием документы необходимо отредактировать, а это легло бы тяжелой нагрузкой на штат FDA, состоящий из 18 тыс. человек❗️ Суд встал на сторону истцов и постановил опубликовать 12 тыс. страниц немедленно, а затем 55 тыс. каждый месяц.

Документы быстро обнажили проблемы, которые FDA и Pfizer хотели скрыть. Так, согласно одному из документов (“Cumulative Analysis of Post-authorization Adverse Event Reports”), уже на 28 февраля 2021 г., т.е. спустя 3,5 мес. после временной авторизации, были получены сведения о 42 086 пострадавших от побочных эффектов:
▪️ 1223 человек умерли (к середине апреля смертельных случаев было уже 3385).
▪️ 11,3 тыс. пациентов не оправились от последствий на момент написания отчета, о судьбе еще 9,4 тыс. ничего не было известно.
▪️ Было зафиксировано 1002 случая связанного и 2958 - потенциально связанного с вакциной анафилактического шока.
▪️За этот короткий промежуток времени COVID-19 успело заболеть 1927 вакцинированных, из них у 317 было подозрение на вакциноассоциированное усиление заболевания.
▪️Из 270 случаев применения вакцины при беременности, о которых стало известно, 28 закончились выкидышами или смертью ребенка.
▪️Из 1441 побочных эффектов, связанных с сердечно-сосудистой системой, 946 вызывали серьезные опасения.
▪️Зафиксировано 1050 случаев аутоиммунных побочек,
▪️70 случаев поражения печени и 69 - почек,
▪️275 инсультов (880 к апрелю).

🤗Несмотря на все это, отчет заканчивается оптимистично: обзор “подтверждает благоприятное соотношение преимуществ и рисков” вакцины, а Pfizer обязуется продолжить “обеспечивать безопасность пациентов”. Хотя FDA получила эти данные за несколько месяцев до окончательного одобрения вакцины, на процесс рассмотрения они не повлияли.

Помимо этого, обнародованные документы вскрыли множество других любопытных моментов. Данные, посвященные распространению липидных наночастиц по всему организму и пребыванию их в тканях гораздо дольше, чем было заявлено (FDA знала об этом, но утверждала, что они не выходят за пределы места инъекции и разрушаются почти сразу). Изъятие из отчетов о КИ сведений об участниках, например, беременных женщинах, которые не должны были в них участвовать, но на практике это происходило - а потом всем беременным рекомендовали вакцинироваться без опоры на данные по безопасности. Конфликт интересов: почти все представители независимого комитета, наблюдавшего за ходом КИ работали на Pfizer в качестве консультантов.

Долгосрочные последствия этого выходят далеко за рамки здоровья тех людей, которые однажды вакцинировались против COVID-19: мРНК-вакцины, как и практика их поспешного одобрения, с нами надолго и будут влиять на многие поколения в будущем. Так, в сентябре Pfizer уже объявил о начале фазы III КИ мРНК-вакцины против гриппа, которая, скорее всего, повторит судьбу предшественницы в отношении как регуляторики, так и побочных эффектов.

🇨🇳😷ТОВАРИЩ СИ О КОВИДЕ:
ВСЕ ПРАВИЛЬНО СДЕЛАЛИ, БУДЕМ ПРОДОЛЖАТЬ
Одна из тем прошедшего Съезда КПК - дальнейший курс в отношении COVID-19. Были сигналы и ожидания, что "стратегию нулевого ковида" свернут. Что чревато самыми разными следствиями – от открытия Китая для туристов до увеличения мирового спроса на нефть.

Но нет. Хотя с августа число заболевших (преимущественно бессимптомных) по всей стране не превышало 2 тыс. человек, согласно речи председателя КНР Си Цзиньпина, правительство Китая "поставило людей и их жизни превыше всего и упорно проводило динамичную политику нулевого COVID-19", что позволило ему "защитить здоровье людей и безопасность в максимально возможной степени". Как следствие, нет ни причин отказываться от столь благотворных мер, ни признаков того, что это произойдет в обозримом будущем.

Перед съездом КПК, чтобы "обеспечить безопасность делегатов", было дополнительно ужесточены ограничения, несмотря на минимальную заболеваемость за последние месяцы. В начале октября большинству выехавших из Пекина во время длинных выходных 1-7 числа пришло уведомление с требованием не возвращаться в столицу “до тех пор, пока риск COVID-19 не будет исключен”. Это требование распространялось на всех, даже если они ежедневно получали отрицательные тесты. Основанием служило посещение ими районов со средним или высоким риском заражения. Учитывая, что на 7 октября в стране насчитывалось 720 зон высокого, 596 - среднего и только 174 - низкого риска (малонаселенные и непопулярные у туристов районы), уведомление получили практически все.

Дополнительно были усилены мероприятия по тестированию в аэропортах и на ж/д станциях, а маршруты автобусов из соседних с Пекином городов приостановили работу. Общественные мероприятия, включая конференции и выставки, в октябре были сведены к минимуму, несмотря на требование свежего теста на COVID-19. Многие микрорайоны и целые города были закрыты на карантин (некоторые - превентивно, без единого заболевшего), что вызвало новый вал увольнений, а некоторые провинции стали предлагать задержавшимся у них временную работу.

Яркой иллюстрацией чиновничьего рвения стал городской округ Гуйян, где с начала пандемии от COVID-19 умер только 1 человек и власти которого пообещали “отпраздновать успешное открытие XX съезда КПК конкретными действиями”. На протяжении 15 дней они ежедневно проводили тестирование на COVID-19, и, хотя тесты приходили отрицательными, вскоре их усилия были вознаграждены. 1 человек был признан контактным, и целый район отправили на карантин в другой город. В результате автобус попал в ДТП (в чем, вероятно, сыграло роль то, что водитель был в полном защитном костюме, не способствующем концентрации), 27 человек погибли, еще 20 получили травмы.

Это наложилось на общие ограничения, с которыми китайцы вынуждены были жить месяцами. Одной из вызывающих наиболее сильные протесты за последнее время мер стали “всплывающие окна” - часть электронной системы отслеживания, которая генерирует QR-код и может заблокировать его, препятствуя доступу в общественные места и транспорт. Всплывающее окно произвольно уведомляет пользователя о том, что ему нужно пройти тест или, если он посещал районы высокого риска либо находился рядом с инфицированным, провести несколько дней на карантине. Сообщается о случаях, когда человеку, которого отправили на тестирование, из-за этого позже приходило второе уведомление, уже о карантине, т.к. пункт тестирования сочли зоной повышенного риска.

Это происходит на фоне того, что жители Китая и так по правилам вынуждены тестироваться каждые несколько дней (в некоторых регионах - каждые 48 часов), чтобы иметь возможность ходить на работу и посещать общественные места, а район, где они живут, могут закрыть на карантин в любой момент. Понятно, что общество от всего этого устало и самым большим ожиданием от съезда было признание окончательной победы КПК над ковидом и смягчение в этой связи мер – если не всех, то некоторых. Но не тут то было.

СТРАНА НЕВЫУЧЕННЫХ УРОКОВ
В 2015 группа ученых из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл и Института вирусологии в Ухане опубликовала в Nature ставшую знаменитой статью о коронавирусе подковоносых летучих мышей, напоминающем SARS. Ученые не ограничились наблюдением:  взяч спайк-белок нового вируса SHC014 и основу SARS, получили вирус, способный заражать клетки человека.

Всего за год до этого правительство США запретило финансирование исследований gain-of-function (придание вирусу новых функций), но эту работу с рядом федеральных грантов решено опубликовать. Многие ученые настроены критически - Саймон Уэйн-Хобсон, вирусолог Института Пастера в Париже: “если произойдет утечка вируса, никто не может предсказать траекторию его распространения”. Исследование не дало НИКАКОЙ новой информации об эволюции диких коронавирусов, но спонсоры отстаивали его необходимость. Глава фонда EcoHealth Alliance, финансировавшего китайскую лабораторию: “чтобы остановить следующую вспышку SARS в ее источнике, мы должны знать, откуда она происходит”.

Спустя 5 лет мир поразила пандемия коронавируса, подозрительно напоминавшего рекомбинантный – вирус летучей мыши с "добавленной" функцией заражения клеток человека. А 14 октября 2022 г  вышла очередная статья, посвященная gain-of-function: ученые из Бостонского университета создали химерный штамм COVID-19 на основе предкового уханьского варианта, но имеющего спайк-белок от омикрона (Omi-S). С благими намерениями😉: узнать, какая часть вируса отвечает за сверхбыстрое распространение омикрона, а какая - за тяжесть заболевания.

Исследователи заразили диким вариантом (WT), омикроном и Omi-S клеточные культуры: в одном из случаев WT поражал 89% клеток, Omi-S - 80%, а омикрон - только 48%. В исследованиях на мышах, имеющих человеческий белок ACE2, Omi-S также занял промежуточную позицию: в отличие от WT, он поражал не все альвеолы легких, а образовывал очаги, но при этом вызывал тяжелую инфекцию бронхиол с некрозом. Ненамного уступая WT в тяжести, химерный вирус унаследовал способности омикрона к уклонению от иммунитета: в 11,5 раз выше, чем у WT.

Но на этом ученые не остановились: они создали 2 линейки химерных вирусов, одна представляла собой WT с добавленными генами омикрона, другая - омикрон с теми же изъятыми генами. Результаты оказались размытыми и далекими от сенсаций: авторы сделали вывод, что за свойство омикрона ускользать от антител отвечает не конкретная мутация, а их совокупность, имеющая накопительный эффект.

Хотя напугавшая журналистов 80%-ная смертность мышей от Omi-S - не более чем кликбейтные заголовки (от WT она составляла 100%, что очень далеко от смертности в человеческой популяции - это объясняется высокой вирусной нагрузкой в эксперименте и восприимчивостью конкретной линии мышей: они умирали от поражения ЦНС), история в очередной раз показывает, насколько легко создать новый вирус с “дополнительными” свойствами и как мало выводов было сделано. Несмотря на тот самый законодательный запрет, исследование снова проводилось на госгранты: Бостонский университет заявил, что поскольку оно “сделало вирус менее опасным”, это “не gain-of-function” (каким образом гибридный вирус с уклоняемостью омикрона и цитотоксичностью, почти равной WT, может считаться менее опасным, пресс-служба умолчала).

Что еще интереснее, она также сообщила, что “это исследование отражает и подкрепляет результаты других подобных исследований, проводимых иными организациями, включая FDA” - хотя работы на основе некоторых из них публикуются, скорее всего, мы видим только вершину айсберга. Авторы, как и их предшественники в 2015 г., с оптимизмом смотрят вперед: исследование “принесет пользу обществу”, поскольку “поможет бороться с будущими пандемиями”.
Мы не первый раз описываем, как ретивые исследователи в гражданских лабораториях собирают на основе уханьского ковида новые вирусы с продвинутой способностью поражать клетки, обходить иммунитет, бесконечно долго жить в тканях и так далее. Остановить это нельзя. Можно только констатировать: не только ядерная война - актуальная угроза человечеству.

ДОРОГОЙ РОКТАВИАН
Золгенсма удерживала позиции самого дорогостоящего препарата ($2,1 млн) на протяжении 3 лет, пока в 2022 г. назначение рекордных цен не стало массовым явлением.

Помимо препаратов от bluebird bio, о которых мы уже писали, на место в топ-3 претендует роктавиан от BioMarin Pharmaceutical, говорившего в 2020 г. о стоимости в $2-3 млн за дозу. Роктавиан - геннотерапевтический препарат против гемофилии А (форма гемофилии из-за мутации в гене т.н. фактора свертывания крови VIII). Хотя в норме фактор VIII вырабатывается в эндотелиальных клетках печени, роктавиан с помощью адено-ассоциированного вектора AAV5 доставляет его ген в гепатоциты (основные клетки печени), где он остается в ядре клетки, экспрессируя функциональный белок.

BioMarin предпринял попытку зарегистрировать роктавиан в Европе и США еще в 2020 г., но получил отказ FDA из-за нехватки данных, а затем отозвал свою заявку в EMA. Изначально фаза КИ I/II дала повод для оптимизма - из 13 добровольцев 12 вскоре после лечения достигли целевой активности фактора VIII. В группе, получившей высокую дозу роктавиана, спустя год 6 из 7 пациентов не имели признаков гемофилии, еще у 1 была легкая степень. Но спустя 4 года надежды рухнули: только у 1 пациента по-прежнему не было симптомов гемофилии, у 4 были легкие, еще у 2 наблюдался регресс до умеренной и тяжелой степени соответственно. В фазу III было включено 132 пациента с начальным уровнем фактора VIII ≤1 МЕ/дл при норме 50-150 МЕ/дл. К 52 неделе после введения роктавиана средний показатель в группе вырос до 42,9 МЕ/дл, а медианный - до 23,9 МЕ/дл (т.е. у половины группы он был ниже этого значения). Данные длительного наблюдения были известны для 17 пациентов и согласовались с более ранними: спустя 2 года только у 3 из них уровень фактора VIII был ≥ 40 МЕ/дл, еще у 10 - 5-40 МЕ/дл, у 4 упал ниже <5 МЕ/дл.

Побочные эффекты наблюдались у всех добровольцев, у 22 они были серьезными. Самым частым стало повышение уровня АЛТ (108) и АСТ (39), что говорит об совершенно традиционной для аденовекторных препаратов (привет, «Спутник») гепатотоксичности.

Тем не менее, после повторной подачи заявки роктавиан был одобрен EMA в августе 2022 г., а в октябре BioMarin снова решил попытать удачу в FDA - ожидается, что положительное решение будет вынесено в марте 2023 г.
Важно, что гемофилия А не относится к орфанным. Число страдающих ею во всем мире оценивается в более чем 400 тыс. человек, а тяжелой формой - десятки тысяч. Единственное требование к потенциальным пациентам - отсутствие антител к AAV5 и фактору VIII. Как следствие, массовый и дорогостоящий препарат рискует оказаться тяжелым бременем для бюджета и сказочно обогатить компанию-разработчика и ее лоббистов.

Роктавиан потенциально выводит фарму на новый уровень: до сих пор подобные цены назначали только тем препаратам, рынок которых ограничивался сотнями, а то и десятками пациентов - в их стоимость заложены все дивиденды для инвесторов. Даже при наличии массового потребителя, цена роктавиана в Европе составит €1,5 млн евро. Но эта цена установлена с расчетом на то, что действие препарата окажется, как было обещано, пожизненным, освободив государство от затрат на переливание крови и регулярное введение эмицизумаба, который обходится в $448 тыс. на пациента в год.

При этом КИ прямо доказали, что этого не произойдет. Кроме того, нельзя сбрасывать со счетов долгосрочные риски поражения печени из-за антител к AAV5 и ахиллесову пяту любой генной терапии - онкогенность из-за встраивания вектора в ДНК. В сентябре 2022 г. стало известно о случае острого лимфобластного лейкоза у добровольца КИ. Компания заявила, что он “не связан” с препаратом и “согласуется с ожидаемыми показателями” рака у пациентов с гемофилией.

Pfizer объявил, что после окончания государственных программ закупки его вакцины против COVID-19 ее цена может подняться для потребителей до $110-130 за дозу. Новый принцип ценообразования начнет действовать после поступления вакцины в коммерческий оборот - ожидается, что это произойдет в начале 2023 г.

Уже летом этого года они подняли цену в США до $30,48 с изначальных $19,5 (Moderna - до $26,36 с $16,5). Но даже по госконтрактам цена вакцины далека от льготной: себестоимость вакцины Pfizer составляет $1,18, Moderna, за счет большей концентрации молекул мРНК, - $2,85. Сейчас рентабельность препарата Pfizer достигает 2583% (Moderna - 925%), после подъема стоимости до $130 она превысит 11 000%. По официальной версии, взвинчивание цен в 4 раза станет ответом на падение спроса и позволит компании достичь показателей прибыли, обещанных инвесторам. На самом деле, кажется, что за этим шагом скрываются более смелые планы.

Хотя госконтракты позволили поставщикам достичь сверхприбылей, они же стали неприятным массовым прецедентом ограничений по стоимости, превышающей затраты на производство “всего” в 10-20 раз. Но в сегодняшних формально невозможно требовать от фармкомпаний самоограничений по уровню прибыли например в  $19 за упаковку препарата с себестоимостью в $1. Исключение составляют старые препараты с многочисленными производителями вроде аспирина и парацетамола (наличие конкурентов здесь ключевой фактор - если их нет, то ничто не помешает компании поднять цену в тысячи раз, как это случилось в США с еще вчера недорогим дарапримом, который стал стоить $750 за таблетку).

В отличие от них, новаторская вакцина не может стоить дешево. В цену должно закладываться все: от социальной значимости (“вакцина, победившая COVID-19 во всем мире”) до создания ценового ориентира для следующих продуктов того же типа, и Pfizer удобнее повысить их сейчас в рамках перехода от госконтрактов к коммерческой модели, чем объяснять аудитории, почему вакцина против COVID-19 стоила на рынке $30, а аналогичная, например, от гриппа - $150.

На это решение не повлиял даже разворачивающийся скандал вокруг европейских контрактов Pfizer. Счетная палата ЕС и Европейская прокуратура проводят расследования относительно обстоятельств, при которых они заключались. Одно из ключевых обвинений - самый крупный контракт на поставку 1,8 млрд доз обсуждался не в рамках Руководящего совета по вакцинам, в состав которого входят представители всех 27 стран, а в частном диалоге между председателем Еврокомиссии Урсулой фон дер Ляйен и CEO Pfizer Альбертом Бурлой - по телефону и СМС.

Предоставить публичный доступ к этой переписке Еврокомиссия категорически отказалась. Общественное возмущение также вызвано тем, что условия контракта не просто предоставляют ЕС право выкупить вакцину, а накладывают обязательство сделать это. Как следствие, склады европейских стран заполнены невостребованной вакциной с истекающим сроком годности, которые неизбежно будут выброшены в помойку.

Кроме того, информацию о производственных площадках и графиках поставки также держали в секрете от общественности, что в принципе не соответствует законодательству ряда стран-членов ЕС. На фоне этих обвинений Бурла решил не появляться на слушаниях лично, переложив ответственность на Джанин Смолл, главу Pfizer по международным развитым рынкам. Та самая, которая произвела фурор, заявив, что компания не проводила исследования на тему предотвращения передачи COVID-19 после вакцинации. Несмотря на эти откровения, маловероятно, что они, как и завышенные цены, повлияют на дальнейший успех мРНК-вакцин на рынке - пресса уже начала подогревать интерес публики к вакцинам против гриппа, расписывая их преимущества: от быстрого производства до заоблачной эффективности.

Все это было бы смешно, если бы не…
Отечественный Биокад решил выпустить на рынок аналог Золгенсмы и вроде как собирается начать клинические испытания. Но, по мрачной иронии, копятся сообщения не только о недостаточной (по сравнению с обещанной) эффективности и фатальных побочных эффектах исходного препарата, но и о том, что его регистрация была основана на фальсификации КИ.

Одно из оснований коммерческого успеха препарата - данные доклинических исследований, опубликованные в Nature в 2010 г. Разработчики утверждали, что из 11 мышей с СМА, которым ввели препарат, 6 оставались живы спустя 250 дней (то есть прожили "нормальную" мышиную жизнь), в то время как из группы плацебо до этого момента не дожила ни одна. Но в 2021 г. авторы сообщили редакции, что статистические расчеты в статье ошибочны, а год спустя выяснилось, что в экспериментальной группе к 250 дню была жива только 1 мышь вместо 6. Только в октябре 2022 г. журнал решил отозвать статью из-за “множественных неточностей”, которые “подрывают доверие к исследованию”.

Примечательна реакция Novartis: компания заявила, что, после обнаружения расхождений в 2021 г., сама настояла на обращении авторов в журнал и поддерживает отзыв статьи. Утверждение на основании мышиной модели, что Золгенсма позволяет продлить жизнь пациента с CMA до средней по популяции, - ложь. Но это стало основанием для сомнений в эффективности препарата.

Это не первая проблема с данными по золгенсме. Ее разрабатывал не Novartis, а AveXis, купленный им вместе с патентами в 2018 г. В мае 2019 г. золгенсма получила одобрение FDA, но спустя месяц разработчики сообщили о еще одной проблеме с манипуляцией данными в КИ. Они проводились на линии мышей с СМА, без лечения умирающих в среднем через 15 дней. Манипуляции сильно влияли на результат: выживаемость мышей на бумаге расходилась с реальной на 1-19 дней, т.е. некоторым мышам приписывали увеличение выживаемости более чем в 2 раза. Разработчики также использовали собственное определение смерти - потеря установленного (не уточняется, какого) % веса. Даже эти данные заполнялись с задержкой или отсутствовали. Это не повлияло на решение FDA о выводе золгенсмы на рынок, т.к. “опасения касались лишь небольшой части данных”. Novartis сослался на исправление ошибок путем “исследования качества” и пообещал впредь уведомлять “добровольно и по собственной инициативе” о любых расхождениях в данных. Он также заявил о принятии мер для предотвращения таких случаев в будущем: новые стандарты качества, внутренний аудит, переобучение сотрудников и т.д. Одновременно Novartis обвинил в искажении результатов и задержке руководителей по науке AveXis - стоявших за разработкой золгенсмы братьев Брайана и Аллана Каспар, которые были уволены.

Стратегия “найди виновников, уволь их и показательно раскайся” привычна для Novartis, который позиционирует себя как компанию, строго придерживающуюся принципов этики. Но постоянно влипает в подобные скандалы. Так в 2018 г. стало известно о выплате $1,2 млн адвокату Дональда Трампа Майклу Коэну, компания только заявила, что “контракт был ошибкой”, обвинив в его заключении своего бывшего CEO и главу юридического отдела. Сейчас история повторяется: хотя Novartis не мог не знать о фальсификации в ключевом для Золгенсмы исследовании, в ней обвинили только авторов статьи.

А в это время в России, сделав препарат – биоаналог (то есть просто пересобрав Золгенсму по описанной в статьях технологии и на основе купленных образцов), начинают повторять исследования, которые на самом деле закончились провалом. И что-то нам подсказывает, что результат, поданный нашему регулятору будет "идеальный", а вовсе не тот, который на самом деле был у Novartis.

НЕ ВСЕ ТО НОБЕЛЕВСКИЙ ЛАУРЕАТ
Мы много пишем о фальсификации научных данных, приобретшей характер эпидемии.

Проблемы с достоверностью данных в научных публикациях не только у малоизвестных ученых или фармкомпаний, стремящихся выставить свои разработки в лучшем свете. Они на всех уровнях академического сообщества, вплоть до ключевых авторитетов.

Очередной скандал, разразившийся недавно с подачи Nature, касается нобелевского лауреата по физиологии и медицине 2019 Грегга Семензы из Университета Джона Хопкинса. Он получил премию за открытие т.н. "факторов, индуцируемых гипоксией": белков, активирующих экспрессию генов, которые необходимы для выживания в условиях нехватки кислорода. Но как выяснилось его статьи демонстрируют не столько научную непредвзятость, сколько мастерство владения фотошопом.

На сайте PubPeer, где выкладываются пост-публикационные сообщения о нарушениях, упомянуты 54 статьи Семензы, в которых систематически повторяется один и тот же прием - редактирование изображений. В некоторых для визуализации результатов разных экспериментов с разными условиями используются одинаковые электрофореграммы или графики (иногда из предыдущих статей, иногда они могут по нескольку раз повторяться в одной), в других изображения редактируются, чтобы лучше соответствовать представлениям авторов о том, как должны выглядеть их результаты. Часто одно фото тканей выдается за несколько разных: при этом достаточно изменить масштаб и подкорректировать цвета. Систематичность проявлялась не только в выборе методов, но и регулярности публикаций - с 2000 по 2021 гг., причем некоторые из работ послужили основанием для вручения Семензе Нобелевской премии.

Еще одно нарушение - вписывание его имени в число соавторов статей, в работу над которыми он вряд ли внес значимый вклад: например, от китайских, корейских или японских коллективов, где Семенза числился единственным западным автором. Это выгодно обеим сторонам: Семенза получает статью в крупном журнале, не приложив никаких усилий, а азиатские коллективы - возможность обойти рецензирование в очередном Cell, поскольку среди них есть нобелевский лауреат. Но, учитывая, что в тех статьях также обнаруживались подкорректированные изображения, возможно, он все же оставил в них свой авторский штрих.

Хотя поправки к статьям Семензы, а в некоторых случаях даже отзывы работ редакциями, происходили и раньше, масштабное расследование началось только в 2020 г. В 2021 г. были отредактированы 5 его статей, в 2022 г. - 4 отозваны, еще в 4 внесены правки. Более 10 работ сейчас проходят процесс пересмотра, но некоторые журналы открыто заявили, что не собираются предпринимать никаких действий. Университет Джона Хопкинса сообщил по этому поводу, что поддерживает “самые высокие стандарты точности и честности в исследованиях” и что у них есть “строгие протоколы и процессы для проверки любых подобных утверждений”. Но наличие протоколов на бумаге - еще не гарантия следования принципам.

Семенза - не первый нобелевский лауреат, в работах которого были обнаружены нарушения. Луис Игнарро, получивший Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1998 г., также не гнушался редактурой изображений, как и написанием статей в пользу продукции Гербалайф, продвижением которой он занимается. Его со-лауреат и коллега Ферид Мурад тоже имеет в послужном списке статью, отозванную из-за неточностей в изображениях. Но всех их превзошел сэр Мартин Эванс, лауреат 2007 года, инициировавший незаконные КИ лечения пациентов с инфарктом стволовыми клетками – на тот момент заведомо обреченные на провал, зато позволившие собрать немало средств на другие исследования Эванса.

КАК УСТРОЕНО МОШЕННИЧЕСТВО В БИОТЕХЕ
Мы упомянали сэра Мартина Эванса, лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине 2007, но его деятельность заслуживает отдельного разговора.

Эванс получил премию за исследования в области стволовых клеток (он первым выделил и культивировал эмбриональные стволовые клетки (ЭСК)) и разработку технологий генной модификации - выключения генов и редактирования генома с помощью ЭСК. В 2009 г. Эванс основал Cell Therapy Ltd, взяв в партнеры примечательную компанию -  бывшего стоматолога Аджана Реджинальда (который ранее был вынужден покинуть профессию из-за неэтичного обращения с пациентами, а также был уличен во лжи по поводу наличия у него докторской степени и махинациях со счетами), а также британского кардиохирурга Стивена Уэстаби, заявлявшего, что он "психопат, который слишком любит рисковать, ставя под удар собственную жизнь и жизнь пациентов".

Деятельность Cell Therapy в основном происходила в Греции, где к моменту ее основания работал Уэстаби. В 2011 г. они подали заявку на патент, в которой сообщили, что "неожиданно" открыли новый класс клеток-предшественников мезодермального происхождения” (PML), которые изолируются из крови и “восстанавливают поврежденные ткани”. Заявка сопровождалась материалами, скопированными из чужих статей про давно известные мезенхимальные клетки, но в 2013 г. была одобрена. После этого Cell Therapy начала передавать лицензии на технологию другим компаниям за крупные суммы и готовиться к масштабированию производства, закупая биореакторы.

Денег было в избытке: их привлекали в рамках не только инвестиций, но и пожертвований, прикрываясь именами Эванса и Уэстаби. В 2015 г. последовала вторая заявка на патент - на этот раз “новейшей” технологии “иммуномодулирующих клеток-предшественников” (iMP) для лечения пациентов, перенесших инфаркт. Позже планировалось расширить область применения - от повреждений ткани до любых воспалений. Т.к. iMP “гомологичны” и “не варьируются от донора к донору”, утверждалось, что они абсолютно безопасны и не вызывают иммунных реакций.

Сущность iMP оставалась невыясненной: держатели патента то заявляли, что это не стволовые клетки, то сами называли их так. В 2012 г. в Греции начались КИ фазы IIa (без проведения фазы I и испытаний на животных), в ходе которых 11 пациентов с инфарктом лечили iMP и шунтированием, про которое “забыли” упомянуть в дизайне КИ, произвольно приписав весь целительный эффект стволовым клеткам. Контрольная группа в КИ отсутствовала, кроме того, Эванс и его коллеги не получили согласие национального комитета по этике.

Дальше больше: оказалось, что пациентам вводили кровь от других больных с инфарктом, взятую в британской больнице Морристон якобы для исследований - без разрешения на терапевтическое использование образцов. Греческие регуляторы оштрафовали Cell Therapy, в 2016 г. сменившую название на Celixir, и больницу, где проводились КИ, после чего фазу IIb было решено перенести в Великобританию.

Здесь КИ должны были проходить в больнице Ройал Бромптон. Для производства iMP (получивших новое название Heartcel) планировалось закупать клетки костного мозга в США и модифицировать для превращения в iMP на предприятии Celixir в греческих Салониках, а затем вводить британским пациентам. К тому времени сомнительная деятельность Celixir начала привлекать внимание ученых и научных журналистов, но несколько жалоб в британский регулятор MHRA остались без ответа. Только после того, как первому пациенту в Бромптоне была сделана инъекция, дело привлекло внимание крупных СМИ, и MHRA был вынужден остановить КИ и отказать Celixir в удалении ссылок на статьи по греческим испытаниям, что должно было сделать КИ в Бромптоне первыми для iMP.

В тюрьму никто не сел и наказан не был, Celixir тихо ушел в небытие, но его дело живо: одна из его многочисленных “дочек”, Oncogeni, была куплена разработчиком противораковых препаратов Roquefort Therapeutics, которому вместе с ней досталось и старое руководство: Реджинальд был назначен на пост главы Roquefort, а Эванс - начальника научного направления.

ВЫБОРЫ В БРАЗИЛИИ. ПРИЧЕМ ЗДЕСЬ COVID?
Возможно именно излишне громкая, но недостаточно последовательная "ковид-скептическая" политика Болсонару стоила ему победы на выборах.

Первым конфликтом вокруг ковида стала запущенная Болсонару, но запрещенная позднее Верховным судом страны пропагандистская программа: "Бразилию нельзя остановить!", в рамках которой любые карантинные и ограничительные меры объявлялись вредными и даже преступными. В октябре 2021 г. Сенат Бразилии выпустил 1180-страничный отчет о неправомерных действиях правительства Болсонару:

▪️Продвижение концепции “раннего лечения” коронавируса с помощью целого спектра неэффективных методов лечения, от гидроксихлорохина и ивермектина до озонотерапии. В Бразилии не только нарастили темпы производства своего гидроксихлорохина, но и закупали его за рубежом: например, у индийской Apsen по $115 тыс. за 100 кг. Только в 2020 г. на него был потрачен 41 млн реалов (около 574 млн рублей).  Продажи ивермектина взлетели с 7 млн упаковок в 2019 г. до 56 млн в 2020, чему немало способствовало то, что врачам платили за его назначение.

▪️Министерская чехарда. Фактически Болсонару самостоятельно управлял Минздравом, увольняя министров за малейшее несогласие с ним. Так были последовательно уволены 2 министра здравоохранения - Луис Энрике Мандетта и Нельсон Тейча, на смену которым пришел сначала не имевший медицинского опыта и компетенций генерал Эдуардо Пасуэлло, а затем – под давлением медицинской общественности – кардиолог Марсело Кейрога.

▪️ Саботаж закупки вакцин у Pfizer, при этом заключение контракта на поставки более дорогой и не одобренной ВОЗ Covaxin из Индии.

▪️Запрет на ношение масок и использование антисептиков в общественных местах.

▪️ Острый кризис в штате Амазонас: переполненность коек, нехватка медикаментов и кислорода (в результате многие пациенты погибали от удушья), а массовые захоронения производились в братских могилах. Но у властей было решение: приложение TrateCov, рекомендующее всем лечение ивермектином. Оно было запущено в Амазонасе с намерением распространить его на другие штаты, но спустя 17 дней его взломали, а данные пользователей попали в общий доступ.

▪️ Кризис с медицинским персоналом - в некоторых больницах не использовалось больше 70% коек. Даже в крупных и относительно благополучных городах не хватало наркоза и интубировать пациентов приходилось, привязывая их к кровати.

▪️ личное участие в распространении очевидных фейков (например, о том, что вакцина вызывает СПИД) и т.д.

Лула не замедлил воспользоваться подаренным шансом: для него предвыборная кампания под девизом "делай наоборот" началась еще в 2020.  Он вакцинировался одним из первых и призывал людей избегать общественных мест, носить маску и не употреблять препараты, не одобренные ВОЗ. Это как нельзя лучше совпало с ожиданиями избирателей: уже с марта 2021 г. он стал устойчиво лидировать по популярности в опросах.

Тогда же Лула начал продвигать идею геноцида, который по вине Болсонару унес жизни 300 тыс. бразильцев. Позже она стала частью обвинений, выдвинутых Сенатом - по заявлениям которого, из 600 тыс. смертей от COVID-19 на осень 2021 г. половину можно было предотвратить и это не что иное как геноцид, направленный против коренных народов Бразилии.

Если Лула оказался ковид-лоялистом в духе европейских политиков, играющих на запросе населения на безопасность, то Болсонару, в действиях которого было рациональное зерно (отказ от локдаунов, не замедляющих распространение инфекции, но убивающих экономику, запрет на принудительную вакцинацию), погубила страсть к противоречиям и красивым фразам. Продвижение токсичных и неэффективных препаратов вместо призывов осмотрительно относиться к наспех испытанной терапии. Привлечение внимания к проблемам вакцин заявлениями вроде "вакцинированные превращаются в аллигаторов" вместо анализа данных по безопасности. Как следствие,  на этом фоне Лула, даже для вменяемой части скептиков, казался адекватным человеком.

В Индии и Индонезии идет скандал - сотни детей умерли из-за токсичных веществ в препаратах.

Первая история связана с индийской компанией Maiden Pharmaceuticals, чьи экспортные сиропы от кашля стали причиной смерти  от острой почечной недостаточности, по крайней мере, 70 детей в Гамбии. В сиропах  содержались ядовитые этиленгликоль (ЭГ) и диэтиленгликоль (ДЭГ), поражающие, в первую очередь, почки и печень. Они нередко выявляются в качестве примесей нетоксичного полиэтиленгликоля (ПЭГ), который используется в сиропах в качестве связующего ингредиента. Применение ПЭГ в медицине требует высокой степени очистки: так, FDA допускает содержание диэтиленгликоля не более 0,2% от объема ПЭГ. 4 сиропа Maiden, по поводу которых начато расследование, содержали его в гораздо больших концентрациях.

Вторая история - 320 случая острой почечной недостаточности у детей в Индонезии, выявленных с августа 2022 г., 195 из них с летальным исходом, 27 пациентов еще в больнице. Причина та же: ЭГ и ДЭГ в сиропах от кашля. Индонезийский случай не связан с Maiden напрямую, т.к. в стране не зарегистрированы препараты этой компании, но местные производители, как и российские, закупают субстанции в Индии и Китае. Резкий подъем числа случаев поражения почек в августе связывают с изменением технологии получения ПЭГ.

Страновые регуляторы все это не очень волнует. В Гамбии родителям умерших детей предложили по $20 тыс., чтобы замять скандал и зарегистрировать смерти от наводнения. В Индии случай привлек чуть больше внимания: после того, как ВОЗ забила тревогу, правительство штата Харьяна, где находится производство Maiden, выявило многочисленные нарушения и закрыло завод, а образцы сиропов отправили на экспертизу в лабораторию. До международного оповещения ВОЗ всем было все равно: эти сиропы не поставлялись на внутренний рынок и были зарегистрированы только в Гамбии, где безопасность оставлена на откуп местному правительству.

К другим препаратам Maiden в Индии немало вопросов. Только за 2021-22 гг. региональные власти предупреждали о проблемах с качеством 5 раз: от нерастворяющихся (и потому неработающих) таблеток против диабета 2 типа до аспирина, который могли привести к отравлению.

Случаи отравления детей этиленгликолем в стране также нередки: другая фармкомпания - Digital Vision, производила сиропы с повышенным содержанием ДЭГ, которые за 2020 г. унесли жизни более 20 детей, причем до этого она получала предупреждения 19 раз. Примечательно также, что Maiden годами указывала, что имеет сертификат GMP от ВОЗ, но ни национальные, ни международные регуляторы не обращали на это внимание. Только после того, как разгорелся скандал, ВОЗ сообщила, что никогда не проводила инспекций и не выдавала сертификат.

Эта история не так далека от России, как можно предположить. Россия числится среди стран, в которые шли поставки Maiden. Хотя ее сиропы от кашля здесь не зарегистрированы, речь может идти о закупках субстанций. Во-вторых, нарушения одной из компаний - всего лишь симптом системных проблем с безопасностью. Ключевая их причина - негласное соглашение властей Индии закрывать на это глаза ради поддержки развивающейся фармотрасли. Уровень нарушений, необходимых для того, чтобы довести дело фармкомпании до суда, крайне высок: в штате Махараштра - содержание активного ингредиента менее 30% от заявленного на упаковке, в Гуджарате - только поддельные (без действующего вещества вообще) или фальсифицированные (содержащие токсичные компоненты) препараты. При этом в Индии еще сравнительно благополучная ситуация на фоне Китая, где препараты могут производиться без какого-либо контроля - равно как и без шансов предъявить производителю претензии в случае проблем. Да и проблемы с санкциями заставляют нас все больше закупать субстанции у индийских производителей второго и третьего ряда, которые не зависят от западных компаний. И зная привычки нашего регулятора, принципиально не желающего видеть побочные эффекты и противопоказания целых групп препаратов, можно быть уверенным, что ни о каких 20 тысячах долларов компенсаций "в случае чего" у нас речи не пойдет.

МАБ-ГОМЕОПАТИЯ
В России развивается по-настоящему не имеющая аналогов отрасль: антительная гомеопатия. Напомним, моноклональные антитела в медицине – это белки, блокирующие путем связывания активность белков организма (естественных антигенов) и оказывающие сильный противовоспалительный эффект, как прославившаяся в пандемию Актемра – блокатор интерлейкина 6.

Лидер "антительной гомеопатии" - Материа Медика Холдинг с целой линейкой антител перорального приема (что абсурдно из-за протеолитической активности желудочного сока) к различным белкам-маркерам воспаления в таких разведениях, что в пачке вряд ли будет обнаружена хотя бы одна молекула самого антитела. Лечить предлагается, что угодно, от синдрома раздраженного кишечника (колофорт), эректильной дисфункции (импаза) и сахарного диабета (субетта) до алкоголизма (пропротен-100), ВИЧ и гепатитов (батион).

Материа Медика основана фармакологом Олегом Эпштейном в 1992 г., вскоре после приказа Минздрава “О развитии гомеопатического метода в медицинской практике”. Спустя несколько лет контроль начал усиливаться и, чтобы вывести свои препараты из-под действия новых норм, Эпштейн создал концепцию релиз-активности: геном - это не просто последовательность нуклеотидов, а  “уникальная целостная (голографическая) пространственная организация, обладающая собственным набором тонких – супрамолекулярных – колебательных характеристик”, которая наделяет каждый полипептид (то самое антитело) “частью из всего своего набора автоколебаний”, отсутствующих у неживой материи. Если коротко: не путайте разведенные антитела с гомеопатией, это вам не сульфур безжизненный. Способ создания препаратов тоже оригинален: кроме разведения, есть еще “потенцирование” за счет встряхивания или ультразвука для высвобождения “биологической активности”.

Рассмотрим чудо-препарат колофорт. Он “состоит” сразу из 3 компонентов: ингибитора ФНО, антител к гистамину и антител к белку S-100. Несмотря на все разведения и модификации, эффект заявлен как у исходных антител - противовоспалительный и противоотечный. Что касается антитела к S-100, то это ноу-хау: они якобы “модифицируют активность” кальций-связывающих белков S-100, присутствующих в глиальных клетках и участвующих в регуляции многих процессов. Заодно служат агонистами сигма-1 рецептора (анксиолитическое действие) и ингибиторами перекрестного окисления липидов (мембранопротекторное).

Все это делают не антитела, а их появившаяся после встряхивания сущность. Нетантител (белка) практ - нет и побочных эффектов: препарат можно принимать длительно (курс - 1-6 месяцев), не боясь аутоиммунной реакции – главной побочки настоящих МАБов. Возможная побочка - от непереносимости лактозы, которая, в отличие от антител, присутствует не виртуально. В старой редакции инструкции указано, что разведение составляет 100х12 степени, 100х30, 100х200 для каждого из антител соответственно. В новой же вместо этого введен таинственный термин “единица модифицирующего действия” (по 10 тыс. на каждое антитело). Что за этим стоит, мы узнаем из одного из рекламных сайтов компании: ЕМД - это показатель улучшения связи молекулы-мишени с рецептором под действием препарата, рассчитываемый в зависимости от выраженности связывания. Смысл этого понятен только разработчикам, да и то не факт.

Что касается Эпштейна, то инновации подарили ему не только финансовое благополучие, но и научное признание. В 2005 и 2006  Материа Медика получала Госпремию в области науки и техники, в 2016 г. Эпштейн был избран членкором РАН. Антипремии в его жизни тоже были: в 2018 от Минобрнауки - “за самый вредный лженаучный проект”, тогда же он назван “почетным академиком ВРАЛ”. Но, так как ни на прибыль (2,3 млрд рублей в 2021), ни на членство в РАН антипремии не влияют, от бедных и завистливых коллег можно и отмахнуться.

А если серьезно, вопросы у нас вызывает не членкорр Эпштейн, а регулятор. Все  препараты – зарегистрированы (исключительно в России), находятся в справочниках лекарственных средств, две (!) госпремии не отозваны и оценки людям, организующим КИ "супрамолекулярных колебательных характеристик" не даны.

ЦЕНА ОШИБКИ
Фармкомпании и регуляторы любят говорить, что нынешняя система регистрации препаратов – очень сложная и дорогая – фактически гарантирует что "зарегистрированный по показаниям" препарат будет а) эффективен и б) безопасен. Однако практика показывает, что все существенно сложнее и зарегистрированные после многих КИ дорогие препараты оказываются не просто неэффективными, но еще и опасными.

Иллюстрацией этому стала ситуация с очередной "онкопанацеей" - группой остромодных и дорогостоящих препаратов-ингибиторов PARP.  Их действие основано на подавлении активности фермента PARP-1, который участвует в репарации (восстановлении) ДНК в клетке, исправляя одноцепочечные повреждения. Схожую функцию выполняют белки BRCA1 и BRCA2, которые задействованы в репарации ДНК в случае разрыва обеих цепей. При мутации, делающей один из них нефункциональным, значимость PARP-1 возрастает, т.к. клетка начинает полагаться только на одноцепочечные восстановления. Действие ингибиторов PARP направлено на подавление функции PARP-1 в раковых клетках с мутацией BRCA1/2: одновременное отключение обоих механизмов приводит к накоплению разрывов ДНК и гибели раковой клетки.

Первый из ингибиторов PARP, олопариб от AstraZeneca и Merck, был одобрен FDA еще в 2014 г. на основании ранних, но обнадеживающих результатов КИ на пациентках с раком яичников, имеющих мутации BRCA1/2. В 2018 были опубликованы данные фазы III: по оценкам авторов, уровень выживаемости без прогрессирования составил 60% у принимавших олопариб против 27% в группе плацебо (медианный период отслеживания 41 месяц). Хотя уже тогда он вызывал вопросы в отношении безопасности (серьезные побочки у 21% пациенток и скромная приписка “никакие побочные эффекты в период испытаний или в течение 30 дней после прекращения приема препарата не привели к смерти”), результаты произвели фурор.

Также опубликована информация о другом препарате группы - нирапарибе от Tesaro, зарегистрированном в 2017. Его разработчики с самого начала планировали не ограничиваться узкой группой больных с мутациями BRCA1/2, вместо этого охватив всех страдающих раком яичников, молочной железы, а затем и другими видами опухолей вплоть до рака простаты - что имело сомнительные научные обоснования, но обещало перспективы на рынке.

Первые КИ показали, что медианная выживаемость без прогрессирования у пациенток с мутациями BRCA1/2 составила 21 мес., тогда как в группе плацебо - 5,5 мес, а для групп без мутаций - 9,3 мес. в экспериментальной против 3,9 мес. в контрольной. Вскоре после этого Tesaro вместе с разработками была приобретена за $5,1 млрд GSK, продолжившей исследования. В конце 2019 г. они опубликовали статью, в которой сообщалось, что средняя выживаемость без прогрессирования составила 13,8 мес. против 8,2 в группе плацебо, при этом смертей от побочек зафиксировано не было. В 2020 г. FDA выдала разрешение на использование нирапариба при раке яичников вне зависимости от наличия мутаций BRCA1/2.

Но в марте 2021 представлены данные о медианной выживаемости пациенток без мутаций BRCA: 31,1 мес. среди получавших нирапариб против 36,5 - плацебо, что означало рост смертности на 10%. Разрешение на использование у пациенток без мутаций не было отозвано, и в следующий раз интерес к этому вопросу возник только в июне 2022, когда проблемы начались у препарата-соперника - рукапариба от Clovis.

Хотя его КИ охватывали только добровольцев с мутациям, они показали, что после 2+ предварительных линий химиотерапии, рукапариб увеличивает риск смерти на 31,3% по сравнению с химиотерапией другими препаратам. В августе по той же причине от разрешения на использование отказались разработчики олапариба – преимущество других видов химиотерапии в выживаемости составило 35%.

К этому времени стало уже очевидно, что проблема касается не конкретного препарата, а всей группы, обладающей сильной цитотоксичностью и отложенными побочками. Пока что их использование сократили до тех случаев, где повышенная смертность не выявлялась (наличие мутаций, применение после первых линий химиотерапии).

РИСКИ НУЛЕВОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ
Несмотря на все слухи и ожидания про отказ Китая от политики нулевой толерантности к COVID-19, ничто не предвещает иного кроме локальных послаблений (да и то не факт)/

После XX съезда КПК, на котором была подтверждена приверженность политике "нулевой терпимости", борьба с ним в Китае окончательно превратилась в подтверждение личной лояльности партии. Методы претерпели изменения: теперь, вместо официального объявления о локдауне, как это было весной в Шанхае, власти вводят его де-факто, хотя формально город остается открытым. В конце октября всего из-за 25 случаев такие меры были введены в Ухане, а 2 ноября закрыта экономическая зона аэропорта Чжэнчжоу, где находится Foxconn, один из крупнейших производителей iPhone. Из-за сообщений о вирусе на территории завода и нехватки продовольствия и воды 29 октября произошел массовый побег рабочих, отправившихся домой (за десятки и сотни км) пешком. Руководство пообещало оставшимся поднять зарплаты в 4 раза, а власти начали действовать своими методами: зона была закрыта, по улицам разрешено перемещаться только машинам скорой и микроавтобусам, доставляющим товары первой необходимости, а 600 тыс. человек должны ежедневно сдавать тесты. В Шанхае из-за 1 выявленного случая закрыли район, где проживает 1,3 млн человек, и Диснейленд, т.к. заболевший посетил его за несколько дней до этого (5,8 тыс. человек, побывавших в парке, выпустили из карантина только после получения отрицательных тестов). Заболеваемость при этом продолжает расти: 16 ноября в Китае было зафиксировано почти 40 тыс. случаев.

Одним из залогов "окончательной победы над вирусом" власти по-прежнему называют вакцину. В конце октября в стране началась ревакцинация аэрозольной вакциной Convidecia Air - она представляет собой аденовирусную вакцину от CanSino, которая вдыхается через рот и имеет в 5 раз меньшую дозировку, чем внутримышечная (0,1 мл против 0,5). При этом, как и в случае с назальным "Спутником" доказательств эффективности настоящих пока нет.

В сентябре Nature опубликовал очень странную статью, в которой утверждалось, что аэрозольные вакцины могут действовать быстрее, чем обычные, т.к. попадают в организм тем же путем, что и вирус, и оседают в дыхательных путях. Авторы сравнивали действие 4 вакцин в качестве бустера у тех, кто ранее получил 2 дозы инактивированной CoronaVac: Convidecia Air, обычную Convidecia, рекомбинантную субъединичную Zifivax и CoronaVac. Спустя неделю у ревакцинированных Convidecia титры антител IgG возросли в 30 раз, CoronaVac - в 9, Zifivax - в 3 раза. Но у тех, кто получил аэрозольную вакцину, антитела остались на прежнем уровне. Затем происходит чудо: к 14-му дню титры у вакцинированных Convidecia Air выросли в 523 раза, внутримышечной Convidecia - 464, Zifivax - 174 и CoronaVac - 61. Авторы не смогли обосновать этот эффект, но самое простое объяснение состоит в том, что результаты подрихтовали в угоду госзаказу.

А заболеваемость в низкоиммунизированном естественным способом обществе продолжает расти, оставляя все меньше надежд на снятие ограничений в скором будущем (правительство отказалось даже говорить о возможности, что это может произойти к весне) и рождая поразительные эффекты. Так, слухи о том, что Си Цзиньпин поручил обсудить смягчение мер, заставили китайские акции на Гонконгской бирже вырасти сразу на 7%, а юань - укрепиться к доллару. Положение же населения остается отчаянным: от нехватки продовольствия в закрытых районах (на всю страну прогремел случай о том, как мужчина пытался прорваться с ножом через пункт проверки на COVID-19, чтобы купить молоко для ребенка) до размещения в ковидных карантинах всех, у кого повышена температура: недавно от энцефалита скончалась 12-летняя девочка, которой не оказали в обсерваторе медицинскую помощь.