АНТИБИОТИКИ ПО РЕЦЕПТУ ИЛИ БЕЗ? ЧЕГО ЖДАТЬ
Вновь разговоры о ужесточении условий отпуска антибиотиков в аптеках. Хотя формально в России их продажа без рецепта запрещена, антибиотики часто продают, не требуя его. Теперь за подобное нарушение грозят более крупными штрафами, а при повторных эпизодах - отзывом лицензии. Намерения самые благие, а аргументация повторяет официальную позицию ВОЗ: антибиотикорезистентность - главный бич здравоохранения XXI века, способный погубить больше людей, чем инфаркты, инсульты и онкологические заболевания, взятые вместе.

Повторим:
Миф 1️⃣ «Бесконтрольный прием антибиотиков приводит к массовой антибиотикорезистентности». Чушь. Это явление обычно наблюдается в больницах, где сходятся 3 фактора: пациенты с ослабленным иммунитетом, большое число возбудителей и множество различных антибиотиков. Это идеальная среда для естественного отбора бактерий по устойчивости к препаратам. Вне больниц даже распространенные антибиотики чаще всего действуют нужным образом, а у пациентов всегда есть большой перечень альтернатив. Но и в больницах врачи как правило успешно справляются с резистентностью с помощью различных препаратов - от тех, которые меньше других способствуют выработке устойчивости, например, фторхинолонов, до антибиотиков №резервного списка» ВОЗ. Последние, как правило, весьма редкие и дорогие - стоимость курса может доходить до нескольких сотен тысяч рублей. То есть подхватить «антибиотикорезистентный штамм» больному в больнице проще, чем многократно употребляя антибиотики при инфекции дома.

Миф 2️⃣ «Резистентность к антибиотикам - свойство пациента, а не инфекции». Вот, например, слова целого профессора МГМУ им. И.М.Сеченова Яковлева: «Ребенка 10 месяцев госпитализировали с пневмонией - ничего не помогало. Выделили пневмококк, устойчивый ко всем антибиотикам, кроме одного, который не применяется в педиатрии. Пока его доставили, он умер от септического шока. Оказалось, к 10 месяцам жизни ребенок прошел уже три (!) курса антибиотиков, и его организм выработал к ним устойчивость». Чушь. Организм человека по определению не может выработать резистентность к антибиотику, это свойство патогена, который в процессе эволюции «учится» блокировать его действия. Что касается умершего ребенка, то такая частота тяжелых инфекций в малом возрасте почти наверняка указывает на первичный иммунодефицит (ПИД). Вместо того, чтобы винить в «неправильном» лечении антибиотиками, врачи должны были назначить набор генетических тестов на основные иммунодефициты. Но антибиотики тут, в любом случае, ни при чем.

Миф 3️⃣ «В развивающихся странах и в России распространено бесконтрольное потребление антибиотиков, способствующее выработке резистентности, в то время как в Европе они применяются редко и по показаниям». Сторонники этой точки зрения часто выражают сожаление, что антибиотики используются для лечения всех слоев населения. Например, тот же Яковлев в качестве 2 основных причин резистентности называет их доступность «людям любого достатка и во всех странах мира» и добавление антибиотиков в рацион с/х животных, которое ускоряет и удешевляет производство мяса. Между тем, оба фактора позволяют справиться с настоящими глобальными проблемами - отсутствием всеобщего доступа к медицинской помощи и голодом, что спасает больше жизней, чем когда-либо сможет погубить резистентность. Вторая часть этого мифа, о России, также неверна: статистика свидетельствует, что в нашей стране потребление антибиотиков ниже, чем в значительной части государств Европы. Так, по данным ВОЗ, в 2015 г. в России на 1 тыс. населения в среднем приходилось 14,82 доз антибиотиков в день, в то время как в Великобритании - 20,47, во Франции - 25,92, в Италии - 26,62, а в Греции - 33,85.

При этом, невозможность купить антибиотики без рецепта  может привести к перегрузке системы здравоохранение не меньшей, чем при ковид; вызовет появление черного рынка препаратов (с неизбежным фальсификатом) и в конечном итоге убьет больше людей, чем антибиотикорезистентность в самом плохом сценарии. Но когда это пугало какого регулятора? Главное – чтоб порядок был.

💊🚫👂ОТКУДА У ТЕМЫ АНТИБИОТИКОВ УШИ
После постов про манипуляцию проблемой антибиотикорезистентности 🔼 уместно обсудить, а чего собственно "озабоченные регуляторы" с подачи фармкомпаний хотят достичь.

Прежде всего, увеличения прибыли от антибиотиков. Эта группа препаратов была придумана еще до торжества фармы в планетарном масштабе, а потому антибиотики – и вполне неплохо работающие – дешевы. И это как раз и планируется поменять в планетарном масштабе.

Что же придет на смену❓️ “Модель Netflix”, которую производители антибиотиков считают лучшим стимулом для разработки новых препаратов: при этом правительства должны платить крупную сумму за “подписку” на антибиотики и иные недорогие лекарства, а фармкомпании поставляют им столько препаратов, сколько необходимо. Сумма, заплаченная за подписку, всегда значительно выше стоимости препаратов -  обществам предлагается поверить, что разница идет на “крайне дорогостоящую” разработку новых антибиотиков. В рамках модели не важно, использует ли пациент антибиотики, важно что он за них платит каждый месяц пожизненно пусть и не напрямую, а через государственные фонды.   

Пока это остается мечтой, производители уже давно начали подтягивать цены на новые антибиотики к уровню, заданному препаратами других категорий. Многие из них входят в т.н. “резервный список антибиотиков” ВОЗ, названных ВОЗ “ценным и невозобновляемым ресурсом”. Но подобный ресурс по определению не может стоить мало: одобренный в США в 2018 г. омадациклин стоит около $1,5 тыс. за 6 таблеток, делафлоксацин можно купить за $1,5-2 тыс. за 20 таблеток, а комбинированный антибиотик Recarbrio от Merck - за более чем $7,5 тыс. за упаковку. В России зарегистрированы не все препараты, присутствующие на западных рынках, но цена на те, что есть, удивляет не меньше. Например, упаковка цефтаролина фосамила стоит около 30 тыс. рублей, некоторые, вроде оригинального тигециклина можно найти за 15 тыс. (впрочем, дженерик обойдется “всего” в 3,5 тыс.), а эравациклин одна из аптек предлагает за 800 тыс.

Цена одобренных в начале века препаратов и тех, что появились в середине 10-х, оказывается, различается в десятки раз, что отражает общую тенденцию удорожания лекарств всех групп. И "резистентность" тут не причем.

Переплачивая за новизну, пациент не может рассчитывать, что новый препарат окажется более эффективным, чем антибиотики предыдущих поколений. В ходе КИ отнюдь не проверяется превосходство новейшей разработки над уже присутствующими на рынке препаратами, достаточно доказать, что она просто не уступает более ранним. Так, эравациклин в ходе КИ сравнивали со старым и относительно дешевым меропенемом (350 рублей за 1 флакон) при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций. В группе эравациклина конечной точки КИ достигли 90,8% пациентов, в то время как среди получавших меропенем - 91,2%. Хотя показатели выздоровления после приема нового антибиотика даже ниже, чем у запатентованного в 1983 г. меропенема, разница была сочтена статистически незначимой - а значит, эравациклин был признан не уступающим ему.
Делафлоксацин испытывали в сравнении с комбинацией ванкомицин/азтреонам (один из которых известен с 1950-х, другой с 1980-х), при этом ответа достигли 78,2% пациентов в группе делафлоксацина и 80,9% в группе ванкомицина/азтреонама.
Омадациклин сравнивали с моксифлоксацином, еще одним копеечным антибиотиком из 1980-х. Сравнение и здесь было не в пользу более нового: на лечение ответили 81,1% и 82,7% пациентов соответственно - показатели, которых все же хватило, чтобы зарегистрировать омадациклин.

Между тем, сама концепция антибиотикорезистентности подразумевает, что старые препараты теряют свою эффективность из-за устойчивости инфекции, что дает фармкомпаниям полный карт-бланш на вывод на рынок новых с назначением любых цен. Озвучивая эти опасения, регуляторы одновременно не требуют от организаторов КИ доказывать, что их препарат действительно способен преодолевать уже сформированную резистентность.

ДО РЕШЕНИЯ СУДА
На май анонсировано очередное судебное разбирательство по поводу препаратов против ВИЧ от Gilead. Это сложное и многосоставное дело. В нем смешались и монополизация рынка, и тяжелые побочки, и сверхприбыль при копеечной себестоимости.

Тенофовир был впервые синтезирован Академией наук Чехословакии и запатентован в 1984 г. в качестве препарата против вируса простого герпеса. В конце 1990-х ученые Gilead доказали его эффективность против ВИЧ, а также разработали пролекарство, позволяющее принимать его в виде таблеток - тенофовир дизопроксил фумарат (TDF). В этой форме он впервые вышел на рынок в 2001 г. под торговым наименованием Viread, в 2004 г. за ним последовала Truvada, оба препарата принадлежали Gilead.

В 2007 г. исследователи CDC сделали открытие: тенофовир также действовал и в качестве доконтактной профилактики ВИЧ. Они самостоятельно провели КИ (роль Gilead при этом состояла, главным образом, в том, что он бесплатно предоставил для исследований Truvada) и запатентовали этот вариант применения на государство. Но бенефициаром снова стала фармкомпания: после того, как в 2012 г. FDA одобрила Truvada в этом качестве, Gilead взвинтил цену до $2 тыс. за упаковку, рассчитанную на месяц приема, при стоимости ее производства менее $6. Линейка препаратов против ВИЧ на основе TDF, перечень которых был позже расширен, приносила Gilead большую часть его прибыли. Например, доход от одной только Truvada в 2018 г. составил $3 млрд.

Почти сразу же после вывода на рынок Viread и Truvada Gilead разработал другую форму тенофовира - тенофовир алафенамид фумарат (TAF), который требовал меньших доз, легче переносился и вызывал значительно меньше побочек. Но препараты на основе TDF стали блокбастерами сразу после своего выхода, и, вместо того, чтобы резать курицу, несущую золотые яйца, Gilead решил отодвинуть выход TAF до окончания сроков патентов на TDF. Еще в 2004 г. он заявил о приостановке разработки, сославшись на то, что вещества слишком похожи, но в 2015 г. препарат на основе TAF, Genvoya, все же увидел свет. То, что предшествующие 11 лет он мог приносить пользу пациентам, было явно второстепенным. Дело в том, что помимо упомянутых в инструкции побочек (усталость, тошнота, головная боль и т.д.), у более токсичного TDF есть и другие: проблемы с почками, вплоть до их отказа, и повышенная ломкость костей. За время разбирательств накопились данные о 9 тыс. случаев тяжелых побочных эффектов одной только Truvada, а также о по крайней мере 718 смертях от последствий ее приема. Несмотря на это, Gilead продолжал рекламировать препараты на его основе как абсолютно безопасные (игнорируя даже те побочки, которые были указаны), за что неоднократно получал предупреждения от FDA. В мае 2018 г. против компании были поданы сразу 2 иска: по поводу продвижения препарата с серьезными незаявленными последствиями приема и намеренного придерживания его более безопасной версии до истечения патентов.

На этом поводы Gilead для беспокойства не заканчиваются: в августе 2022 г. было вынесено предварительное решение по поводу еще одного дела, о монополизации отрасли, принятое не в пользу компании. Еще в 2012 г. ее уведомил индийский производитель Cipla Ltd о том, что собирается начать выпуск дженерик-версии TDF. К 2014 г. было достигнуто соглашение: в обмен на круглую сумму Cipla отказалась от этих планов до истечения патентов, и первые дженерики попали на американский рынок только в 2020 г.

Еще одна схема, используемая Gilead, подразумевала сговор с другими крупными игроками в сфере терапии ВИЧ (Johnson & Johnson, Teva и Bristol Myers Squibb), который позволял им бесконечно повышать цены и препятствовал выходу на этот рынок других игроков - как раз продолжение этого разбирательства мы и увидим в мае.

Пока же примечательно, что, несмотря на все нарушения и тяжелые побочки, никто так и не сделал попытки отозвать препараты на основе TDF: та же Truvada до сих пор продается как в США, так и в России, где стоит меньших, но все равно неоправданных денег - 15 тыс. рублей за упаковку.

СМЕРТЬ ДЛЯ ЭКОНОМИИ
💉⚰️🇨🇦Канаду лихорадит из-за расширения сферы эвтаназии - на этот раз на людей, страдающих несмертельными психическими заболеваниями, и несовершеннолетних без согласия родителей.

Впервые эвтаназия была одобрена в Канаде в 2016 г. и на тот момент имела ряд ограничений: пациент должен был страдать от “тяжелого и неизлечимого заболевания”, причиняющего “невыносимые страдания”, а срок естественной смерти должен был быть предсказуем. Отдельно оговаривалось, что никто не может быть принужден к эвтаназии. На таких условиях ее поддерживало большинство: в 2014 г. 88% за. Новая услуга, “медицинская помощь в умирании” (Medical Assistance in Dying, MAiD), пользовалась все большим успехом: если в 2016 г. ею воспользовались 1 018 человек, то в 2020 г. - 7 603, а в 2021 г., когда на нее приходилось уже 3,3% смертей, - 10 064. Числа могут быть сильно занижены: некоторые регуляторы, например, в Квебеке, официально рекомендовали врачам указывать в качестве причины смерти не эвтаназию, а исходное заболевание.

Несмотря на гуманность изначальных намерений, злоупотребления начались практически сразу же. Кристин Готье, участница Паралимпийских игр 2016 г., выступавшая за Канаду, на протяжении 5 лет отправляла правительству запросы с просьбой установить в ее доме подъемник для инвалидов, пока не получила неожиданный ответ от Министерства по делам ветеранов. Как она сообщила на слушаниях в Палате общин, “мне пришло письмо, в котором говорилось, что если вы так отчаялись, мадам, мы можем предложить вам MAiD”. Другой инвалид с тяжелой спиноцеребеллярной атаксией, чья история также прозвучала в парламенте, мог бы жить в собственном доме, если бы правительство предоставило ему средства на приходящего соцработника. Вместо этого он оказался в больнице, где специалист по этике и медсестры принуждали его к эвтаназии, отказывая в воде и пище. Частные компании предпринимают свои попытки подзаработать на эвтаназии. Так, случай женщины с синдромом Элерса-Данлоса, которая хотела жить, но не смогла получить лечение, лег в основу рекламы магазинов модной одежды La Maison Simons, по словам критиков, “прославляющей суицид”. Это только несколько наиболее известных случаев, в то время как на практике их сотни.

Реальной причиной поддержки эвтаназии в Канаде стала забота не столько о пациентах, сколько о бюджете. Уже при принятии закона в 2016 г. экономия на паллиативной помощи ежегодно оценивалась в $139 млн, но за счет замены ею и других медицинских и социальных услуг этот показатель быстро удалось превзойти. Канада находится на одном из последних мест среди развитых стран по уровню социальной помощи: в доковидном 2019 г. на социальные программы выделялось 17,3% ВВП, в то время как в среднем по странам ОЭСР - 20,1%. В 2021 на расходы, связанные с нетрудоспособностью граждан, было выделено 0,8% ВВП (так же как в Чили и меньше, чем в США и всех европейских странах). В подобных условиях эвтаназия становится заманчивым инструментом экономии бюджетных денег. Хотя она также оплачивается за счет бюджета в размере $2 327 на человека, это существенно ниже стоимости лечения и паллиативной помощи.

Разумеется, столь благое начинание не могло быть не расширено: в 2021 г. был отменен ряд условий, включая обязательное прежде осознанное согласие перед процедурой и 10-дневное ожидание, а число необходимых свидетелей было сокращено с 2 до 1. Закон также разрешил эвтаназию для людей с несмертельными психическими заболеваниями, но из-за социальных противоречий вступление в силу этого пункта было отодвинуто до 2023 и может быть отложено еще на год. Дополнительное снижение расходов от этой поправки было оценено в $62 млн ежегодно, и это оказалось гораздо более
веским аргументом, чем призыв экспертов ООН отказаться от ее принятия из-за “серьезного беспокойства”, что инвалиды могут оказаться жертвами “явного и скрытого давления” членов семьи или финансовой ситуации.

РЕЦЕПТ НА ЭВТАНАЗИЮ - 2
Идея эвтаназии для людей с несмертельными и поддающимися лечению психическими заболеваниями фактически перевернула для канадских психиатров представления о цели их работы: если до этого они старались любой ценой предотвратить суицид пациента, то теперь получили возможность его прописывать.

Инициатором соответствующих поправок в 2021 г. стал сенатор Стэн Кутчер, психиатр по профессии, заявивший, что исключение пациентов с ментальными расстройствами из перечня тех, кому показана эвтаназия, была бы дискриминацией. Эти соображения были быстро поддержаны в Сенате, а затем и в Палате общин.

Хотя поправки должны были вступить в силу только в марте 2023 г. (2 года были выделены на создание экспертной панели и разработку стандартов по оценке состояния пациента), де-факто эвтаназия пациентов с психическими заболеваниями практиковалась в Канаде не только до одобрения поправок, но и до начала дискуссии о них. Так, широкую известность в 2019 году получил случай мужчины, страдавшего депрессией, который перестал принимать антидепрессанты, а впоследствии есть и пить и был госпитализирован с подозрением на попытку суицида. Вместо того, чтобы назначить ему курс лечения, врачи убедили его подать заявку на эвтаназию, о чем его родственники узнали, когда уже ничего нельзя было сделать. В качестве единственного "медицинского основания" эвтаназии была указана потеря слуха, хотя пациент мог слышать с помощью слухового аппарата.

В декабре 2022 г. министр юстиции Дэвид Ламетти заявил, что из-за многочисленных противоречий вступление закона в силу должно быть отложено еще на год, до марта 2024 г. Основанием стали заявления психиатров, которые начали все чаще говорить о неготовности системы к эвтаназии на основании столь расплывчатых критериев. Их разработка была сопряжена с большими трудностями, чем казалось на первый взгляд. Например, сторонники эвтаназии для пациентов с психическими нарушениями утверждают, что люди с суицидальными намерениями не будут иметь доступа к “услуге”. Но вопрос о том, как разграничить “невыносимую душевную боль”, послужившую основанием для запроса на эвтаназию (что рассматривается как веская причина), и суицидальное поведение, ставшее следствием, например, тяжелой депрессии, оказался слишком трудным - главным образом, потому, что различий между ними нет и быть с медицинской точки зрения не может.

В качестве возможного критерия предлагают использовать, например, число испробованных вариантов терапии, которые не подошли пациенту. Проблема состоит в том, что врачи на местах, прописывающие эвтаназию, традиционно не могут и не буду вдаваться в тонкости, прописывая лечение по формальным показанием, как это происходит с любой другой терапией. Болит голова – парацетомол, изжога – нексиум, испытываешь "невыносимые страдания" – эвтаназия.

Это происходит уже сейчас: например, осенью 2022 г. стало известно о случае 23-летнего молодого человека, которому назначили эвтаназию из-за депрессии, развившейся на фоне диабета. Когда его случайно узнавшая об этом мать позвонила психиатру и притворилась пациенткой, тот сказал, что достаточно одного видеозвонка (и никаких подтверждающих историю болезни документов), чтобы назначить день эвтаназии.

Канада - не единственная страна, допускающая эвтаназию при ментальных расстройствах. В Нидерландах, Бельгии и Люксембурге она была одобрена еще в 2002 г., в т.ч. при таких заболеваниях как шизофрения, аутизм, депрессия или ПТСР. Но смягчение условий эвтаназии - дорога, которая никогда не заканчивается. Так, на территории этих стран уже идут новые дискуссии: например, об одобрении ее для тех, кто просто “устал жить”, или здоровых людей старше 75 лет, считающих, что их жизнь “закончена”. Есть также предложения продавать препараты для суицида без рецепта (в то время как для того, чтобы купить антибиотик, он вам понадобится). Предвестники подобных тенденций есть и в Канаде: например, лоббистские группы продвигают официальное разрешение одобрять эвтаназию дистанционно, после чего пациент сможет приобрести препарат самостоятельно.

РЕЦЕПТ НА ЭВТАНАЗИЮ 3
ОТ ВАШЕГО ПЕДИАТРА
Завершаем цикл историй про эвтаназию в Канаде рассказом об активно идущей там дискуссии об эвтаназии детей 

Споры касаются 2 аспектов:
▪️эвтаназия младенцев с тяжелыми пороками развития
▪️ уход из жизни несовершеннолетних, способных принимать решения, по их собственному желанию.
Первый из них продвигается, в частности, Квебекским колледжем врачей, который выпустил в поддержку этой идеи пресс-релиз о том, что MAiD могла бы стать благом для детей, испытывающих “сильные страдания, которые невозможно облегчить” и имеющих “очень мрачные прогнозы”. В то время, как это предложение стало предметом бурной критики и вряд ли будет реализовано в ближайшем будущем, второе - эвтаназия “развитых” детей, которая может проводиться даже без согласия родителей, обсуждается вполне серьезно.

В середине февраля 2023 г. парламентский комитет, состоящий из сенаторов и членов Палаты общин, представил отчет, в котором рекомендовал включить распространение на них MAiD в число поправок. Основным аргументом в дискуссии стало то, что несовершеннолетние в Канаде уже могут отказаться от лечения (например, диализа), даже если это будет означать для них летальный исход. Хотя пока на заседании обсуждалась только эвтаназия для смертельно больных детей, срок естественной смерти которых можно предсказать, комитет подчеркнул, что это только “на данном этапе”, и впоследствии она может быть распространена и на другие группы.

В своем определении “развитости” парламентарии сослались на доктрину Верховного суда Канады, согласно которой “желания подростка в отношении лечения должны быть удовлетворены в той степени, которая отражает его или ее зрелость”. Оппоненты инициативы настаивают, что лобная доля мозга, отвечающая за оценку рисков и принятие решений, в полной мере развивается только к 25 годам, и крайне сложно судить о том, действительно ли ребенок готов подвергнуться эвтаназии или принял это решение под влиянием момента. На самом деле, даже взрослые часто меняют свое мнение после подачи заявки: так, в 2020 г. в Канаде было подано 9 375 заявлений на MAiD (из них только 566 пациентов были признаны несоответствующими требованиям), при этом 232 пациента позже изменили свое мнение. Примечательно, что 47,8% передумавших сообщили, что паллиативная помощь оказалась достаточной, т.е. заявка подавалась еще до того, как были испробованы все средства. Не говоря о том, какие средства могут появиться.

Так же, как и в других случаях, вопрос о детской эвтаназии не столько этический, сколько экономический. В Канаде только 17 учреждений, предоставляющих им паллиативную помощь, и большая часть детей, страдающих неизлечимыми заболеваниями, не имеет к ним доступа (например, в Онтарио ее получает только треть нуждающихся детей). Эта проблема стоит особенно остро для бедных слоев населения и тех, кто живет далеко от больниц, а дети коренных народов, как правило, вообще не могут рассчитывать на нее.

Среди родителей запрос также может быть на удивление высок: согласно опросу, проведенному Канадским педиатрическим обществом в 2016 г., из 1050 педиатров 118 (11,2%) сообщили, что им приходилось говорить о MAiD с родителями 419 детей, а 45 врачей указали, что за предшествующий год им поступили прямые запросы на MAiD от родителей 91 ребенка. Нужно учитывать, что в тот период осведомленность об эвтаназии и ее условиях оставалась низкой, но резко возросла за последние годы (особенно в свете участившихся разговоров о MAiD для детей в СМИ), так что сейчас эти показатели могут быть намного выше. Тогда же был проведен другой опрос об индивидуальном отношении к детской эвтаназии среди 574 педиатров. 46% из них ответили, что считают ее допустимой для “развитых несовершеннолетних” в случае смертельной болезни или не поддающейся купированию боли, 29% - при невыносимой для пациента потере физических возможностей, 8% - при причиняющих страдания психических нарушениях.

Спустя 3 года отношение к гипотезе утечки вируса COVID-19 из лаборатории в Ухане, наконец, начинает пересматриваться.

Министерство энергетики США, имеющее собственное отделение разведки и контрразведки, в конце февраля в новом засекреченном отчете пришло к заключению, что пандемия, скорее всего, стала результатом инцидента в лаборатории. Отчет был составлен на основе новых данных разведки, более подробного изучения научной литературы (как мы помним, Институт вирусологии в Ухане регулярно публиковал данные о своих gain-of-function экспериментах с коронавирусами) и консультации с неправительственными экспертами. Затем последовало еще одно признание - директор ФБР Кристофер Рэй также сообщил, что бюро “уже давно считает, что причиной пандемии, скорее всего, стал потенциальный лабораторный инцидент в Ухане”, но правительство Китая “делает все возможное, чтобы попытаться помешать и запутать работу”. Оба ведомства пришли к этому выводу независимо друг от друга, на основании собственных данных.

Это признание вызвало гневную реакцию со стороны китайских властей. По словам спикера МИД Китая Мао Нин, “некоторым сторонам следует прекратить перефразировать нарратив об утечке из лаборатории, клеветать на Китай и политизировать отслеживание происхождения COVID-19”.

СМИ также оказались не готовы отказаться от теории о естественном происхождении вируса как единственной заслуживающей доверия. Основным аргументом стало то, что Министерство энергетики оценило уверенность в своих данных как “низкую”. По определению Разведывательного сообщества США, “низкая уверенность” означает “надежность источников под вопросом” или “достоверность/правдоподобие информации не определены”. Это может относиться к отсутствию прямых доказательств утечки, получить которые без доступа к лаборатории и ее документации невозможно. ФБР, тем не менее, оценивает достоверность своих данных как “среднюю”. Вторым аргументом служит сохраняющийся “научный консенсус” о том, что “существует большой объем доказательств естественного происхождения”. В подтверждение своих слов авторы обычно ссылаются на несколько статей, где доказательством служит факт продажи на уханьском рынке восприимчивых к сарбековирусам млекопитающих. Одна из них, опубликованная в Science в июле 2022 г., пытается показать, что декабрьские случаи были сконцентрированы в районе рынка (по данным ВОЗ - 55 из 168), а взятые 1 и 12 января, т.е. уже после распространения вируса, пробы предположительно чаще были положительными возле прилавков с животными - хотя убедительных данных доказательств у авторов нет. Зато они отмечают, что уже на момент госпитализации первого пациента в середине декабря 2019 г. было выявлено 2 человеческих штамма A и B, хотя главный вывод - эволюция вируса началась намного раньше официальных сообщений, а значит, и анализировать близость случаев к рынку не имеет смысла - так и не был сделан.

Между тем, несмотря на опыт пандемии, утечки инфекций из лабораторий остаются почти рутинным делом. Так, в ноябре 2022 г. в научном парке Билтховен в Нидерландах, где 4 лаборатории работают с диким полиовирусом, он был обнаружен в сточных водах. Когда генетический материал секвенировали, оказалось, что он несет несколько мутаций по сравнению с исходным вирусом - что указывало на то, что он оказался в канализации не из пробирки, а мутировал в человеческом организме. Сотрудники, имеющие доступ к вирусу, были протестированы, при этом 1 из них оказался носителем и был помещен на карантин. При каких обстоятельствах он заразился, так и осталось невыясненным. Из 27 его контактов полиомиелитом чудом не заболел никто - хотя, будь это очередной респираторный вирус, число заразившихся был бы намного выше. Организация убедила санитарную службу, что предприняла меры для предотвращения подобных случаев в будущем, но примечательно, что это уже не первый случай на территории данного научного центра. За последние годы полиовирус выявлялся регулярно: почти сразу после запуска системы тестирования сточных вод в 2020 г., а также в феврале, апреле и ноябре 2021 г.

ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ '23
Если в 2022 г. как из рога изобилия сыпались новости о “традиционной” генной терапии (например, одобрение FDA Зинтегло и Скайсоны от bluebird bio), то 2023 г. обещает стать годом ее новой разновидности - технологии CRISPR/Cas9.

Исследования в этой сфере на разных стадиях проводятся в отношении целого ряда заболеваний, от слепоты и устранения последствий инфаркта до удаления копий генома ВИЧ из ДНК человека (вирус использует этот механизм встраивания для того, чтобы обходить защиту и оставаться в организме пожизненно).

При обычном редактировании генома в клетку доставляется функциональная копия гена, которая интегрируется в ДНК и служит основой для производства нормального белка. Метод CRISPR/Cas9 основан на работе 2 компонентов: бактериального белка Cas9, который способен разрезать ДНК, и CRISPR - последовательности нуклеотидов, служащей своего рода картой: ДНК разрезается в тех участках, которые совпадают с CRISPR. CRISPR/Cas9 использует 2 метода изменения генома: в одном случае разрезанная ДНК восстанавливается с помощью случайных вставок, что приводит к потере функциональности гена (путь NHEJ), в другом для этого используются нужные копии гена, которые вводятся в клетку вместе с CRISPR и Cas9 (путь HDR).

В конце января 2023 г. в EMA и британский регулятор MHRA была подана первая заявка на регистрацию препарата на основе новой технологии (документы в FDA должны быть поданы к концу марта). Первопроходцем стал экзагамглоген аутотемсел (экза-цел) от Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics - препарат против серповидноклеточной анемии и бета-талассемии. Примечательно, что он стал прямым конкурентом сразу 2 разработок bluebird bio: Зинтегло и лово-цела, который также планируют зарегистрировать в США в марте 2023 г. В то время как более традиционные препараты bluebird доставляют модифицированные гены бета-глобина, экза-цел должен выключать ген BCL11A, подавляющий выработку т.н. фетального гемоглобина. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению симптомов анемии. Объявленные результаты КИ впечатляют: 42 из 44 пациентов с бета-талассемией после введения экза-цела не требовалось переливания крови (период наблюдения 1,2-37,2 месяца). У оставшихся 2 требуемый объем переливаемой крови сократился на 75% и 89%. В случае пациентов с серповидноклеточной анемией, все 31 человек страдали повторяющимися вазоокклюзионными кризами (в среднем 3,9 в год), но после лечения на протяжении всего периода наблюдения (2-32,3 месяцев) ни у кого не было рецидива. Но вот что интересно: проведение КИ не соответствовало стандартам фазы III. Эффективность экза-цела должна была сравниваться с традиционной терапией - в первую очередь, с пересадкой костного мозга, но на практике исследование было открытым и неконтролируемым. Т.е., фактически, регуляторам предлагается одобрить препарат с ориентировочной стоимостью $3,5 млн, даже не зная, насколько он выигрывает у давно известных методов лечения.

Но главная проблема, как всегда, - безопасность. Хотя Vertex и CRISPR заявили, что она “в целом соответствовала” таковой аутологичной трансплантации стволовых клеток (2 пациента испытали серьезные побочки, включая ГЛГ, острый респираторный дистресс-синдром и синдром идиопатической пневмонии), это касается только краткосрочных последствий. Во всех случаях период наблюдения был слишком коротким, чтобы оценить вероятность возникновения типичных побочек генной терапии - в первую очередь, рака. CRISPR/Cas9 может приводить к нему сразу 2 путями:
▪️несмотря на большую точность, она может вызывать нецелевые разрывы ДНК и изменения в тех генах, которые не должны были быть затронуты,
▪️она часто запускает не редактирование ДНК, а апоптоз клеток - что приводит к естественному отбору в пользу раковых, у которых механизм апоптоза нарушен.
Как следствие, так же как в 1990-е гг. человечество преждевременно возликовало по поводу традиционной генной терапии (вскоре заброшенной на 20 лет из-за тяжелых последствий), безоговорочный оптимизм по поводу CRISPR/Cas9 может не соответствовать уровню развития технологии.

ЧТО В ПОСЫЛКЕ ИЗ ЗАГРАНКИ?
Один из основных вопросов, в которых интересы американских пациентов противоречат целям фармкомпаний - борьба за возможность закупать препараты для индивидуального использования за рубежом. Впервые он был поднят еще в 1990-е гг., когда скорость роста цен на лекарства начала превышать любые объяснимые пределы.

На протяжении 2000-х гг. группа сенаторов (Байрон Дорган, Олимпия Сноу, Дебби Стабеноу и др.) из обеих партий почти ежегодно вносила законопроекты, разрешившие бы пациентам выписывать препараты из-за границы, но их неизменно отклоняли, даже несмотря на то, что они включали в себя весьма тщательный план по организации проверки безопасности - например, финансирование инспекций FDA на иностранных заводах, откуда поставлялись бы лекарства. Кроме того, они также устанавливали строго ограниченный список подлежащих ввозу препаратов: так, согласно законопроекту 2009 г., они должны быть закуплены у зарегистрированного импортера, иметь характеристики, полностью идентичные таковым зарегистрированного в США препарата, производиться на тех же предприятиях, что и официально поставляемые в США и не принадлежать к длинному перечню исключений (вещества, подлежащие контролю, биологические препараты, любые растворы для инфузий и т.д.). В 2010-х гг. дело продолжила другая команда членов Конгресса во главе с Берни Сандерсом, но так же не добилась успеха. Дело зашло в такой тупик, что, не найдя понимания на федеральном уровне, правительства нескольких штатов, включая Флориду и Колорадо, начали разрабатывать собственные программы по импорту препаратов из Канады и других стран.

Возражений со стороны фармотрасли и FDA нашлось множество. Эффективность и безопасность ввозимых препаратов не установлены. Эта инициатива откроет двери потоку фальсификата. Хранение и употребление препаратов, не прописанных врачом в США, может быть не только опасно, но и незаконно. Подобный импорт поставит под удар снабжение препаратами других стран. Таким путем ввозятся опиоиды (включая самые опасные, например, фентанил), разжигающие опиоидный кризис. В 2019 г. FDA заявила, что наблюдает “рост нелегального поступления опиоидов в страну”, а “незаконное производство фентанила - лишь один из примеров того, как быстро могут возникать новые угрозы и с какими опасностями сталкиваются американцы”. Впечатленный этими доводами Конгресс в 2022-2023 гг. выделил FDA дополнительные $10 млн на расширение усилий по поиску опиоидов и иных нелегальных лекарств.

Но, несмотря на все усилия, население по-прежнему “голосует деньгами” в пользу импортных препаратов: 8% признаются, что заказывают их из-за границы. Экономия существенная: так, поставляемый с одного завода в Ирландии липитор (аторвастатин) от Pfizer за 90 таблеток по 10 мг стоит $1179 в США и $200 в Канаде. Как заявил представитель FDA, даже в этом случае ввоз в США предназначенных для Канады препаратов запрещен, т.к. они лишены “американской маркировки и упаковки, которые гарантируют, что они были изготовлены должным образом”.

На днях история получила неожиданный поворот. Kaiser Health News добились раскрытия данных FDA о ввозе нелегальных субстанций за последние годы, и из 53 тыс. проверенных в 2022 г. посылок только 33 содержали опиоиды, и ни одна - фентанил. Вопреки утверждениям FDA, есть явная тенденция к снижению нелегального ввоза опиоидов: в 2020 г. они были обнаружены в 214 из 50 тыс. проверенных отправлениях (впрочем, фентанила не было и тогда). Наиболее часто пересылались препараты против эректильной дисфункции, но также в посылках были лекарства против астмы, диабета, рака и ВИЧ. На это представитель FDA отметил, что их данные не отражают полной картины, т.к. первичным досмотром посылок занимается Служба таможенного и пограничного контроля. Но запрос в эту службу показал, что она также редко обнаруживает наркотики: из 30 тыс. перехваченных в 2022 г. отправлений только 111 содержали фентанил и 116 - другие опиоиды. Поддельные препараты тоже оказались редкой находкой: они были обнаружены только в 365 посылках.

МЕТФОРМИН. И СНОВА ХОРОШИЕ НОВОСТИ
6 марта опубликован препринт новой статьи, посвященной влиянию метформина на развитие постковидного синдрома.

Метформин – недорогой, широко известный препарат против диабета 2 типа, который снижает инсулинорезистентность тканей и производство глюкозы в печени, а также повышает уровень фактора дифференцировки роста-15 (GDF15). GDF15 - белок, регулирующий в т.ч. тяжесть воспаления и усиливающий сопротивляемость организма инфекции. В последние годы ученые все чаще обсуждают возможность применения метформина за пределами лечения диабета. Авторы препринта решили проверить его эффект на пациентах с COVID-19 в сравнении с противопаразитарным ивермектином и антидепрессантом флувоксамином - все они упоминаются в научной литературе в связи с потенциальным терапевтическим действием при ковиде\постковиде.

В исследовании приняли участие 1125 человек, которых наблюдали в течение 300 дней после перенесенного COVID-19. Их распределили на 5 групп: принимавших метформин, ивермектин и флувоксамин, а также 2 вида плацебо, внешне соответствующих метформину в одном случае и ивермектину+флувоксамину в другом. КИ проходили в режиме т.н. “четверного ослепления”, когда никто из пациентов, организаторов, медработников и тех, кто анализировал результаты, не знал, кто принимал какой препарат. В ходе исследования диагноз “постковидный синдром” был поставлен 94 пациентам (8,4%). В группе метформина таких было только 6,3% против 10,6% в контрольной, в то время как ивермектин (8%) и флувоксамин (10,1%) - что вряд ли удивительно - не дали никакого преимущества по сравнению с соответствующим плацебо (7,5%).

Авторы объясняют эффект метформина тем, что он снижает воспаление и окислительный стресс, в т.ч. в присутствии возбудителя COVID-19. В исследованиях in vitro на эпителиальных клетках легких и бронхах было обнаружено, что он восстанавливал процесс аутофагии - переработки клеткой ее ненужных или дисфункциональных компонентов, а также ингибировал процесс высвобождения провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 и интерлейкина-18. Не менее важный эффект был связан с тем, что он предотвращал старение нейронов, использующих дофамин в качестве нейротрансмиттера - что, как полагают авторы, может иметь отношение к снижению нейродегенеративных последствий постковидного синдрома. Это, в свою очередь, дополняет перспективы метформина как нейропротектора и препарата, замедляющего старение за счет снижения воспалительной нагрузки на организм. До сих пор множество иммунодепрессантов и антиоксидантов (рапамицин, кверцетин и т.д.) аналогичным образом привлекали внимание ученых, находящихся в поиске как терапии против COVID-19, так и лекарства против старения.

За последние годы число исследований на тему терапии старения возросло в разы. Например, одно из них показало, что продолжительность жизни принимавших метформин пациентов с диабетом, несмотря на большее число сопутствующих заболеваний, была на 15% выше, чем у контрольной группы без диабета. Пациенты, лечившиеся препаратами сульфонилмочевины, имели еще более низкие показатели выживаемости - на 38% ниже, чем в группе метформина (что может быть связано с их токсичностью). Тем не менее, авторы пришли к выводу, что метформин продлевает продолжительность не столько жизни (т.к. в группах метформина и контрольной они были сопоставимы), сколько периода здоровья. Авторы другой статьи, опубликованной в 2021 г. в журнале Frontiers in Endocrinology, отмечали, что он улучшает метаболический профиль, ингибирует рост некоторых видов раковых клеток, защищает от сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний.

Относительно влияния метформина на людей, не страдающих диабетом, также есть хорошие новости. Например, крупное исследование, проводившееся в 2004-2009 гг. на 67 731 добровольцах в возрасте от 65 лет, у которых не было диабета и деменции, показало, что в группе принимавших метформин деменция развивалась реже.

ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ. ПУТЬ НЕ УСЕЯН 🌹🌹🌹
Первым допущенным к применению персонализированным препаратом стал миласен, разработанный специально для 7-летней девочки Милы, страдавшей одной из форм болезни Баттена (НЦЛ7), и введенный ей в январе 2018 г. НЦЛ7 - орфанное нейродегенеративное заболевание, приводящее к потере моторных функций, слабоумию, эпилепсии и смерти. Оно вызвано мутацией в гене MFSD8 и носит рецессивный характер: заболевание проявляется только в том случае, если повреждены копии гена от обоих родителей. Узнав о болезни дочери в декабре 2016 г., ее мать организовала кампанию по сбору средств на генетические исследования в этой области, целью которой были $4 млн. Щедрое финансирование не осталось без внимания, и уже через месяц ей позвонил нейрогенетик из Бостонской детской больницы, который был готов взяться за случай Милы. После многочисленных (и дорогостоящих) тестов оказалось, что есть надежда: в одном из генов MFSD8 Милы была найдена лишняя последовательность нуклеотидов, от которой можно было попробовать избавиться на этапе транскрипции мРНК.
Разработчики миласена вдохновлялись принципом действия Спинразы (нусинерсена) против СМА, одобренной незадолго до этого. СМА вызвана дефектами гена SMN1, но у человека есть ген SMN2, кодирующий тот же белок, за исключением того, что он не полностью функционален: при трансляции мРНК из него вырезается один из важных участков (экзонов).

Напомним, любой ген представляет собой ряд экзонов, разделенных неинформативными последовательностями - интронами. При транскрипции мРНК интроны вырезаются, а экзоны сшиваются между собой в разных последовательностях, каждая из которых производит отдельный белок.
Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид - последовательность нуклеотидов, которая влияет на процесс так, чтобы обычно вырезаемый экзон вошел в состав конечной мРНК, а значит начал бы продуцировать белок. В случае Милы участок гена нужно было удалить, но суть оставалась прежней: олигонуклеотид, позволяющий производить нормальный белок.

Работа над препаратом заняла год, а тестирование проводилось только на клеточных культурах и - в течение 1 месяца - на крысах. FDA выразила сомнения по поводу безопасности, но позволила ввести миласен ребенку. Результат обрадовал бы любую фармкомпанию: хотя в течение года было сделано 11 инъекций, клинически значимых побочек удалось избежать, а состояние девочки быстро улучшилось. Число судорожных припадков снизилось с 15-30 в день продолжительностью 1-2 минуты до 0-20 менее 1 минуты, Мила снова стала есть сама и даже смогла ходить. К сожалению, хэппи-энда в этой истории не было. После кратковременного улучшения ее состояние снова ухудшилось, и в возрасте 10 лет она скончалась.

Хотя олигонуклеотиды “подгоняются” под каждого пациента, на практике один раз отработанная технология может быть применена к любому заболеванию, при терапии которого можно задействовать альтернативный сплайсинг. Издержки минимальны: синтез олигонуклеотидов оптимизируется, никаких расходов на организацию массового производства и КИ не предусмотрено. Что здесь действительно персонализировано, так это рыночное предложение.

Генная терапия становится привилегией ВИП-персон, ради единственного препарата для которых исследовательские учреждения готовы работать день и ночь - и которые оплачивают все по индивидуальному тарифу. Бизнес-план в том, чтобы разыскивать богатых или достаточно пассионарных для фандрайзинга родителей, внушать им надежду на достижения науки, осваивать деньги и умывать руки, когда пациент все равно умирает.

Так, хотя неизвестно, сколько средств было передано исследовательской группе из фонда Mila’s Miracle, этой суммы оказалось достаточно не только для производства дорогих олигонуклеотидов, но и для того, чтобы в течение года содержать команду из более чем 70 человек. Несмотря на затраченные средства и усилия, состояние девочки улучшилось ненадолго, а летальный исход, если и удалось отсрочить, то минимально: средняя продолжительность жизни с НЦЛ7 составляет 11,5 лет, но Мила не дожила и до этого.

ИТОГИ COVID 🇸🇪VS🇬🇧
10 марта в the Telegraph вышла статья, подводящая итоги пандемии COVID-19 в Швеции с сравнении с другими странами, в частности, с Великобританией. Хотя ограничения в последней также были одними из самых мягких в мире, этого все же хватило, чтобы обусловить значительную разницу в ущербе, причиненном локдаунами - от экономического до социального.

Итак, что мы знаем об антиковидной политике Швеции и ее итогах?

▪️В отличие от, например, Италии, Швеция не стала отказываться от использования своего плана по борьбе с пандемиями, который изначально был разработан в качестве мер против гриппа. Эта стратегия опиралась не на локдауны, а на рекомендации по поддержанию социальной дистанции. Ношение масок также носило рекомендательный характер, причем их применение ограничивали определенными ситуациями: так, с января 2021 г. власти советовали надевать маски в общественном транспорте с 7 до 9 часов утра и с 16 до 18 часов вечера.

▪️К концу зимы 2022 г., когда уже можно было подводить итоги волн диких штаммов и дельты, у Швеции оставался один из самых низких в Европе уровней смертности: 1614 смертей от COVID-19 на млн человек против 2335 в Великобритании.

▪️ ВВП Швеции упал в 2020 г. на 2,9%, в то время как в Великобритании - на 9,4%. Государственный долг вырос в Швеции на £3 тыс. на душу населения по сравнению с предыдущим годом и на £8,4 тыс. в Великобритании.

▪️Хотя в обеих странах наблюдалось снижение числа обращений к врачам с заболеваниями, не связанными с COVID-19, а многие плановые операции откладывались, в Швеции показатели были ниже. Там число экстренных обращений, не имеющих отношения к коронавирусу, снизилось на 31%, а проведенных плановых операций - на 20%, в то время как в Великобритании эти показатели составляли 57% и 34% соответственно. В Британии число пациентов в листе ожидания увеличилось с 4,4 млн перед пандемией до 9,2 млн. В Швеции, где до пандемии было 130 тыс. ожидающих медицинской помощи, к октябрю 2021 г. их число оценивалось в 170 тыс.

▪️Также в Швеции, где на домашнее обучение были переведены только старшие школы, значительно меньше от пандемии пострадали дети: в отношении как заболеваемости и социальной депривации, так и качества обучения. Многие страны столкнулись с “инфляцией оценок” - явлением, при котором проверка знаний осуществлялась менее строго и ученикам чаще выставляли высокие баллы, хотя учебный материал урезался. Но в Швеции это также практиковалось меньше, чем в других странах. The Telegraph приводит оценки (хотя и произвольные) того, как падение качества образования может отразиться на будущей зарплате учеников: в Великобритании оно обойдется им суммарно в £350 млрд, в то время как в Швеции - только в £800 млн.

▪️Согласно опросу Pew Research Center, граждане Швеции оценивали действия своего правительства в период пандемии выше, чем жители других западных стран. 82% заявило, что власти справились хорошо (против 68% в Великобритании и 58% в США). Около 74% респондентов из Швеции также заявили, что пандемия сплотила нацию, и только 36% утверждали, что она ее разобщила. Для сравнения, среди жителей США о разобщении говорили 81%, в Германии - 78%, в Великобритании - 59%.

▪️Примечательно, что единственная сфера, где Швеция потерпела поражение, как раз и была той, где она ввела наиболее жесткие ограничения. Людям старше 70 лет было рекомендовано ограничить контакты с окружающими, а визиты в дома были престарелых были запрещены. Но в конце 2020 Агентство общественного здравоохранения Швеции пришло к выводу, что почти 90% смертей от COVID-19 пришлись на людей от 70 лет, причем половина из них проживала в домах престарелых. Хотя эта возрастная группа наиболее уязвима перед коронавирусом во всех странах, снижение иммунитета из-за изоляции также нельзя сбрасывать со счетов.

▪️ Это подтверждает и исследование Kaiser: люди старше 75 лет были в Швеции единственной возрастной группой, в которой в 2020 г. наблюдалась избыточная смертность. Всего в стране в тот год была 61 избыточная смерть на 100 тыс. населения, при 160 в США, 155 в Бельгии и 122 в Великобритании.

🧪💨👃🤯💯💰Pfizer представил миру очередной инновационный препарат - назальный спрей от мигрени, который, по утверждениям разработчиков, должен стать настоящим блокбастером, приносящим по $6 млрд в год.

До середины 1980-х гг. даже $1 млрд годовых продаж для 1 препарата казались недостижимой целью, пока в 1986 г. один из них, противоязвенный циметидин не преодолел эту черту, а через два года принес своему разработчику нобелевку. В 1988 г. список “препаратов на миллиард” пополнился еще тремя: капотеном и вазотеком против гипертензии и зантаком против опять же язвы. Дальше амбиции фармкомпаний начали в разы опережать инфляцию: в 2004 г. аторвастатин (липитор) от Pfizer принес компании уже $12 млрд. Хотя липитор, одобренный в 1997 г. был уже не первым статином, выведенным на рынок, он смог завоевать популярность благодаря агрессивному маркетингу и жесткой борьбы с конкурентами. Разработчики провели сравнительное КИ с 4 другими статинами: флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином, где липитор лидировал по предложенной Pfizer “системе подсчета" с большим отрывом. Разработчикам оставалось только указать это в инструкции, вложенной в каждую упаковку липитора.

Следующий значимый рубеж в $20 млрд был преодолен в 2021 г., когда  иммуносупрессор адалимумаб принес разработчикам $20,7 млрд.

На этом фоне может показаться, что $6 млрд за спрей от мигрени - не так уж много, но это не так. В 2021 г. продажи только чуть более чем 50 препаратов превысили $1 млрд и лишь 13 из них (не считая вакцин) достигли отметки в $6 млрд. Большинство из них, за редкими исключениями, представляют собой препараты против аутоиммунных и онкологических заболеваний, а также ВИЧ и диабета. Таких “тривиальных” состояний как мигрень в списке нет вообще.

Что же Pfizer предлагает за эти деньги? Завегепант представляет собой очередной антагонист рецептора кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP). Роль CGRP в возникновении приступов мигрени известна давно: он влияет на расширение сосудов, высвобождение провоспалительных медиаторов и передачу болевых сигналов и, при повышении его концентрации, вызывает отек, воспаление и головную боль. Рецепторы CGRP давно рассматриваются в качестве мишени для купирования мигренозных приступов. В 2018 г. было одобрено первое моноклональное антитело против него - эренумаб, а 2019-2020 гг. на рынок вышли сразу 2 препарата класса гепантов - римегепант и уброгепант.

Назальный спрей от мигрени - тоже не новинка: назальный анестетик суматриптан, хотя и использующий другой механизм действия, был одобрен еще в 1992 г. Pfizer оставалось только соединить эти свойства в одном препарате.

В отношении эффективности, которая в свое время так помогла липитору, все плохо. Из 3 протестированных дозировок (5, 10 и 20 мг) от плацебо отличались только 2 последние, но и то ненамного. Если в контрольной группе головная боль снизилась у 15,5%, то в группе 10 мг на 22,5%, а 20 мг - 23,1%. В случае КИ уброгепанта числа выглядят более внушительно. Его разработчики сравнивали группы, получавшие 50 и 100 мг препарата. 50 мг уброгепанта помогли 63,5% пациентов при умеренной мигрени и 36,2% при средней или тяжелой, в то время как 100 мг - 62,6% при умеренной и 38,1% при средней или тяжелой.

📌Итак, фиксируем. 20 лет назад, когда фармацевтический маркетинг еще опирался на эффективность, проведение сравнительных КИ с конкурентными препаратами (как это произошло с аторвастатином) было востребовано. Сейчас наметился явный дрейф в сторону менее затратных решений. Теперь достаточно указать среди преимуществ препарата удобную лекарственную форму и возможность использовать его более часто, чем таблетки, и можно рассчитывать на $6 млрд в год. В конце концов и в группе плацебо мигрень уходит у каждого пятого.  Так почему бы не собрать деньги на пшиках ингалятора?

Профсоюз медиков Великобритании закупил рекламу в газетах, кстати.

(Прет-а-Манже – сеть кафе)

"Сеть кафе Прет-а-манже объявила, что будет платить до 14.10£. Начинающие врачи получают лишь 14.09£

Благодаря правительству можно зарабатывать больше, подавая кофе, чем, спасая жизни.."

Так британские профсоюзы медиков  рекламируют свою забастовку.

АНТИМОНОПОЛЬНОЕ ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО - НЕТ, НЕ СЛЫШАЛИ

В конце февраля были отклонены ходатайства Pfizer и почти 2 десятков других компаний о снятии обвинений по одному из самых крупных и интересных дел в отношении фармбизнеса - о “всеобъемлющем заговоре” по установлению цен на дженерики.

Согласно исследованию Счетной палаты, 300 препаратов из 1441, входящих в перечень Medicare Part D, испытали по крайней мере однократный резкий рост цен на 100% или более. В 2014 г. штат Коннектикут инициировал собственное расследование, к которому позже присоединилось еще 50 штатов. В 2016 г. был подан иск, изначально в отношении 2 препаратов: антиаритмического дигоксина и антибиотика доксициклина, в дальнейшем этот перечень был расширен до нескольких десятков наименований.

Повышение цен на препараты удалось фармкомпаниям благодаря тому, что они сформировали картельную сеть, согласованно устанавливающую цены. Отношения между ее участниками были столь тесными, что они пользовались единой терминологией.

Так, “справедливая доля” относилась к доле рынка каждого игрока, устанавливаемой в соответствии с неформальным “регламентом”. Термин подразумевал, что одновременно заходящие на рынок компании могут претендовать на равные доли: если их 2, то каждой доставалось по 50%, если 3, то 33,3%, и т.д. В том случае, если одна из компаний присутствовала на нем раньше других, ее часть была больше, чем у остальных: например, при более позднем выходе на рынок второй компании она получала только 40%. На “стабильном” рынке, где все действовали согласно правилам, повышение цен осуществлялось синхронно и было предварительно согласовано - удерживание их конкурентом на прежнем уровне или снижение, чтобы захватить часть “чужого” рынка, воспринималось как нарушение.

Еще один термин - “играть по правилам в песочнице” относился к добровольному соблюдению правил. Например, когда посредник Greenstone (дочерней компании Pfizer) обратился к Teva с просьбой уступить ему определенную целевую аудиторию каберголина, то заверил, что “Greenstone пообещал играть по правилам в песочнице”. Teva согласилась отдать ему запрашиваемую ЦА. В свою очередь, те компании, которые “играли по правилам в песочнице”, обычно обозначались как “ответственные” или “рациональные".

Были и исключения – например, Teva использовала для этого собственную терминологию: игроки оценивались в зависимости от их “качества”, т.е. готовности сотрудничать, по шкале от +3 (“наиболее качественные”) до -3 (“наименее качественные”). На основании этого принимались решения о повышении цен: основными кандидатами были те препараты, на рынке которых, помимо Teva, присутствовал 1 “высококачественный” конкурент. Дискуссии о повышении цен проходили между руководством компаний в неформальной обстановке, а затем - между сотрудниками по электронной почте и смс. Так, по поводу одного из препаратов состоялся следующий диалог между Heritage Pharmaceuticals и Citron Pharma:
H: Мы поднимаем цену прямо сейчас - просто сообщаем вам, Teva говорит, что они последуют нашему примеру. Aurobindo тоже согласен.
C: Мы определенно собираемся поднять цену ... делаем это немедленно.
H: Мы поднимаем на 200% по сравнению с текущей рыночной ценой.

Таким образом устанавливались цены на сотни препаратов. Например, беназеприл, применяющийся для лечения гипертензии, до августа 2013 г. стабильно стоил около $7 за упаковку из 20 таблеток. Но 9 августа производитель Mylan резко поднял цену на 334% до $33, а 20 августа за ним последовал Sandoz (407%, $32,4). Упаковки по 100 таблеток стоили почти столько же, $34, но вскоре рост цен затронул и их - к июлю 2014 они продавались уже по $149. И это не единственная впечатляющая история: стоимость упаковки доксициклина между 2013 и 2014 гг. выросла на 8281%, с $20 до более чем $1800, альбутерола сульфата - на 4000%, с $11 до $434, правастатина - на 500%, с $27 до $196.

🫴😷🇮🇹В Италии разыгрывается настоящая драма вокруг расследования действий бывшего премьер-министра Джузеппе Конте, бывшего министра здравоохранения Роберто Сперанца и целого ряда других деятелей в начале пандемии. По мнению прокуратуры, они ввели локдаун с запозданием на 2 недели, тем самым убив миллион бабушек в Бергамо. Жалобы на действия руководства страны в июне 2020 г. поданы 50 родственниками умерших пациентов из группы в Facebook NOI Denunceremo (“мы разоблачим”). Президент возникшей на ее базе организации Лука Фуско на тот момент заявлял: “нас не интересуют обвинительные приговоры, мы только хотим знать, что случилось”. К декабрю 2020 г., когда жалоб было уже больше 500, аппетиты группы ожидаемо изменились: теперь она требовала от правительства возмещения ущерба на сумму €100 млн. Прокуратура с готовностью отреагировала на жалобы, начав допросы первых лиц страны, на тот момент еще занимавших свои должности.

Обвинений - множество, но все они, мягко говоря, своеобразные:
▪️ Сперанца уже 27 февраля знал о серьезности ситуации и принял решение сохранить план действий по COVID-19 в тайне, обманув общество.
▪️Получивший широкую известность отчет микробиолога Андреа Крисанти для прокуратуры Бергамо утверждал, что если бы локдаун был введен не 8 марта, а 27 февраля 2020 г., то удалось бы предотвратить 4148 смертей коронавируса, а если 3 марта - то 2659 смертей. По поводу источника столь подробных сведений Крисанти заявил, что Ломбардия “предоставила точные детализированные данные, которые позволили реконструировать всю кривую эпидемии и рассчитать, что произошло бы, если бы красная зона была введена раньше”. На практике даже с 27 февраля локдаун был бы бесполезен: сам Крисанти утверждает, что “нулевой пациент” был госпитализирован еще 4 февраля.
▪️Согласно отчету Крисанти, с 23 февраля медикам было разрешено вместо дефицитных масок и респираторов носить маски от противопожарных комплектов или использовать респираторы повторно (какое в этом зло, не уточняется)
▪️Еще один эпизод касался отчета ВОЗ о том, что Италия провалила подготовку к пандемии, в частности, из-за того, что план действий на случай ЧС в здравоохранении не обновлялся с 2006 г. Кроме того, в начале пандемии этот план был отвергнут министерством, т.к. был посвящен гриппу, хотя теоретически мог бы подойти и для других респираторных инфекций. Любопытно, что Отчет был удален с сайта уже на следующий день, предположительно, по просьбе заместителя директора ВОЗ итальянца Раньери Герра. У него сильно подгорало, т.к. в 2014-2017 гг. он занимал должность генерального директора по профилактике заболеваний в минздраве Италии. Незадолго до того, как документ был убран, правительство Италии сделало ВОЗ добровольное пожертвование в размере €10 млн.

Впрочем, сажать начальство за недостаточную резвость в карантинах никто не собирается. Суд, куда передано дело, отклонил обвинения в отношении 6 должностных лиц, включая Конте и Сперанца, в “непредумышленных убийствах”, на которых настаивали родственники. Судьи заявили, что "в ситуации неопределенности от государственных органов не требовалось принятия прямых мер, способных предотвратить любое распространение инфекции". А принятые меры должны были учитывать помимо всего прочего "необходимость согласования различных интересов, в частности, поддержание социально-экономической структуры общества“. Для Сперанца расследование еще не закончено: прокуратура Бергамо передала в Рим материалы дела в отношении него и двух его предшественников по обвинениям в неспособности создать и своевременно обновлять план по борьбе с пандемией. В этом деле также фигурирует Раньери Герра, которому предъявлены дополнительные обвинения в передаче в ВОЗ и Еврокомиссию ложных сведений.

Политолог Глеб Кузнецов о том, как спустя десятилеия война в Ираке влияет на здоровье и здравоохранние

https://news.1rj.ru/str/glebsmith77/50

ЧТО БОЖЬЯ РОСА
В The American Journal of Medicine вышла поразительно забавная статья о разрекламированного файзеровского "спасения" от Ковида - паксловиде.

В свое время ему дали временное разрешения на основании данных исследования на пациентах с высоким риском тяжелого течения COVID-19. Критерии отбора добровольцев были выбраны с учетом интересов разработчика: от самых легких, вроде курения и ИМТ >25 кг/м2 (т.е. учитывался даже минимальный избыточный вес), до таких тяжелых как ХБП и серповидноклеточная анемия. Это позволяло распределить пациентов с меньшими рисками в экспериментальную группу, а с большими - в контрольную. КИ, в которых участвовало 2246 пациентов, показали снижение вероятности госпитализации или смерти на 6,32% у принимавших паксловид. Примечательной была большая разница между теми, у кого были антитела (-10,25%), и теми, у кого их не было (-1,34%). Фактически, Pfizer отнес на счет паксловида снижение рисков, ставшее заслугой антител.

На волне медийного хайпа администрация Байдена заказала у Pfizer 20 млн курсов препарата. Только чистая стоимость паксловида обошлась налогоплательщикам в $10,58 млрд, без учета дополнительных затрат, например, на программу Test-to-Treat. Она представляет собой инициативу, охватывающую медучреждения, где подпадающий под критерии применения паксловида человек мог протестироваться или принести положительный тест с собой и получить препарат. Он продвигался всеми способами: в конце 2022 г. даже был запущен сервис по бесплатной доставке паксловида с помощью DoorDash (американский аналог Delivery Club) и Uber.

Помимо финансовой нагрузки на налогоплательщиков, такое избыточное применение представляло собой опасность для пациентов. Один из компонентов паксловида, ритонавир, имеет массу побочных эффектов, включая панкреатит, нарушения сердечного ритма и проблемы с печенью, а также негативно взаимодействует со множеством других препаратов.

Собрат паксловида по борьбе с COVID-19 молнупиравир продемонстрировал на КИ схожие результаты: снижение абсолютного риска смерти или госпитализации на 6,8% по сравнению с плацебо. Но недавно были опубликованы результаты независимого британского исследования PANORAMIC, которое перепроверило эти данные на большей выборке. Среди 12 529 добровольцев, принимавших молнупиравир с сочетании с обычным лечением, например, жаропонижающими, было госпитализировано или умерло 105 человек (0,84%), среди 12 525 в группе лечившихся только обычными препаратами - 98 (0,78%). Но удивительно, что число смертей и госпитализаций в первом КИ молнупиравира было гораздо выше - 14,1% в группе плацебо и 7,3% в экспериментальной. Хотя аналогичные данные PANORAMIC по паксловиду только ожидают публикации, можно предположить, что они также покажут существенно менее убедительные результаты, чем “официальные” КИ от производителя.

Авторы статьи в AJM утверждают, что $10 млрд могли бы быть потрачены с большей пользой, если бы вместо Test-to-Treat была запущена схожая система КИ с участием 100-250 тыс. пациентов и у регулятора сформировалось бы адекватное представление о настоящей эффективности препарата и его побочных эффектах. Это очевидно помогло бы принять более взвешенные решения о закупках.

С одной стороны, мысль здравая. Но мы знаем, как часто приходилось разочаровываться в эффективности паксловида и какое малое впечатление это произвело на FDA.
Для начала разговора его заявленная способность предотвращать госпитализацию и смерть упала с почти 90% до 44%, затем последовал провал КИ на пациентах со стандартным риском, а пролеченный им COVID-19 часто возвращался через короткое время снова (“паксловидный отскок”). Ничего из этого не убедило ни правительство США, ни регуляторов в том, что паксловид не имеет смысла закупать или продлевать срок его пребывания на рынке. В декабре 2022 г. к закупленным ранее 20 млн было добавлено еще 3,7 млн курсов, а FDA готовится принять решение о постоянной регистрации паксловида всего через несколько недель.

Novartis в очередной раз представил промежуточные результаты наблюдения за пациентами с СМА, прошедших лечение золгенсмой. Прошло 7 лет из планируемых 15, и по итогам наблюдения, как обычно, есть 2 новости: хорошая и плохая.

Хорошая в том, что все 10 пациентов из основного КИ START, получившие высокую дозу золгенсмы, выжили и сохранили все полученные моторные навыки, в то время как без лечения для СМА характерен быстрый регресс. Никто из них не нуждался в постоянной вентиляции легких, все получали пищу через рот. 7 детям также не требовалась неинвазивная вентиляция с помощью BiPAP, хотя до введения препарата таких было только 6. В другом КИ участвовало 25 пациентов, пролеченных до появления симптомов СМА, и 38, чье лечение началось после. В первой группе все дети научились ползать и подтягиваться, чтобы встать, а 4 пациента, ранее не способные ходить без поддержки, смогли это делать. В симптоматической когорте 32 научились сидеть без поддержки.

Плохая новость состоит в том, что, хотя родителей радуют даже небольшие успехи детей, на фоне здоровых сверстников они отнюдь не столь значимы. В исследовании START только 3 ребенка из 10 смогли стоять с посторонней помощью (при среднем возрасте участников 7,1 лет), причем 1 из них смог делать это только после дополнительного лечения спинразой. 4 требовалась помощь при приеме пищи. Из 6 получивших дополнительное лечение 5 не достигли никакого прогресса. Из участников второго КИ 13 из досимптомной когорты (81,3% из тех, о ком были сведения) и 18 из симптоматической когорты (66,7%) продемонстрировали улучшение на 3 и более балла по шкале HFSME. Эта шкала предназначена для оценки моторных навыков у пациентов с СМА, не способных к самостоятельному передвижению. Они оцениваются на основании таких критериев, как способность перевернуться, сесть, встать, двигать конечностями и т.д. Учитывая, что максимальный результат - 66 баллов, увеличение результатов на 3 (что Novartis считает клинически значимой разницей) не столь существенное достижение. У 5 детей из КИ START развилась острая дыхательная недостаточность, требующая механической вентиляции легких. Кроме того, в презентации результатов разработчики по какой-то причине опустили сведения о судьбе детей, получивших в ходе КИ меньшую дозу золгенсмы, хотя ранее ее также отслеживали.

Общие выводы нельзя назвать утешительными. Несмотря на то, что знаменитая стоимость золгенсмы в $2,1 млн устанавливалась исходя из того, что пациенту не придется прибегать к другим препаратам против СМА, на практике родители, собрав эту сумму, позже вынуждены искать средства на нусинерсен или рисдиплам, которые также стоят негуманных денег. Но эффект не гарантирован и здесь. На данный момент во многих странах идут дискуссии о том, кто должен финансировать лечение детей с СМА, среди которых претендентов на дорогостоящие препараты становится все больше. В Бразилии родители бомбардировали правительство судебными исками (ключевым в разбирательствах был как раз аргумент о том, что после лечения золгенсмой государству больше не придется тратить средства на пациентов), пока в феврале 2023 г. оно не добавило препарат в список тех, расходы на которые покрываются за счет национальной системы здравоохранения. В Словакии, после того, как государственная страховая VsZP отказалась оплатить золгенсму для девочки с СМА 2 типа, сославшись на несоответствие случая критериям, это решение обжаловали ее лечащий врач и национальный центр по правам человека, заявив, что отказ - проявление дискриминации. 13 марта окружной суд Братиславы обязал VsZP заплатить за лечение, заявив, что приоритет экономических критериев над жизнью нарушает принцип соразмерности и препятствует оказанию врачебной помощи. С этой точки зрения Novartis не мог выбрать нишу удачнее: однократный прием препарата служит главным стимулом для правительств, который перевешивает даже заоблачную стоимость, а разбор реальных последствий воспринимается как слишком циничный акт, чтобы озвучивать опасения по этому поводу в зале суда.

КЛАССИКА ЖАНРА
Было бы большой ошибкой считать, что подтасовка результатов КИ и манипуляции данными об эффективности препаратов дело только «бигфармы». Наши производители тут не отстают от любого Файзера.
Институт им.Гамалеи решил заработать на хайпогенной теме – антибиотикорезистентности - и представил сенсационную новинку - антибиотик, который не только не вызывает резистентности, но и лишен каких-либо побочных эффектов.

Препарат фтортиазинон якобы имеет уникальный механизм действия: он призван не убивать бактерии, а “снижать их болезнетворные свойства” (не спрашивайте🤦). В основе лежит гипотеза, что, если не пытаться полностью от бактерий избавиться, у них не будет стимула вырабатывать устойчивость к препарату. Эволюционная биология явно не самая сильная сторона гамалейцев, но из песни слова не выкинешь.

Фтортиазинон - ингибитор системы секреции Ⅲ типа (ССТТ) - консервативного (т.е. почти неизменного) белкового комплекса, присутствующего у некоторых грамотрицательных бактерий. Он необходим для распознавания клеток организма-хозяина и введения в них т.н. эффекторных белков, препятствующих защите клетки от инфекции. По задумке разработчиков, лишившись этого белкового комплекса, бактерия теряет способность поражать организм и становится непатогенной.

Как заявил главный уролог Минздрава Дмитрий Пушкарь, фтортиазинон “модифицирует заболевание” (снова не спрашивайте🙅). Одновременно отсутствие ССТТ у полезных микроорганизмов делает их невосприимчивыми к действию фтортиазинона, в результате чего пациенту не грозит такая типичная для антибиотиков побочка, как дисбактериоз.

Препарат был бы обречен на успех, если бы под этими рассказами было что-то реальное, но на деле в него не верят даже собственные создатели: КИ проводили с подстраховкой нормальными препаратами. Добровольцев с осложненной инфекцией мочевыводящих путей, вызванной синегнойной палочкой, разделили на 3 группы:
1️⃣ принимали полную дозу фтортиазинона + цефепим (сильный “традиционный” антибиотик, цефалоспорин 4-го поколения),
2️⃣ ½ дозы фтортиазинона + плацебо + цефепим,
3️⃣ только плацебо + цефепим.
В обычных условиях для КИ достаточно было бы 2 групп: экспериментальной, принимающей фтортиазинон, и контрольной, которую лечили бы цефепимом. Но разработчики вполне осознавали, что отсутствие нормального лечения в группе фтортиазинона могло бы закончиться плохо для пациентов и уголовным делом для наших фармкулибиных. При этом ничего не помешало разработчикам сделать вывод о “значительном превосходстве” фтортиазинона над цефалоспоринами (все еще не спрашивайте).

Ждем ускоренной регистрации и закупок на миллиарды. Процентик от которых пойдет в бездонные карманы старика Гинцбурга, ведь как и во всех гамалеевких патентах он указан как первый автор изобретения.

Главный конек отечественной фармацевтики – препараты, пользу от которых доказать невозможно, но якобы подходящих для профилактики (когда лечение еще не нужно) или сопровождения (когда пациент одновременно принимает другое, лекарство с доказанной эффективностью). Фтортиазинон готовятся представить публике в обеих ипостасях.

Так, он испытывается для профилактики бактериальных инфекций у больных на ИВЛ, и эти КИ вряд ли окажутся менее "успешными", чем предыдущие. Зарубежные коллеги оказались не столь удачливыми: моноклональное антитело гремубамаб от AstraZeneca со схожим принципом действия провалилось на стадии фазы II КИ, когда 19 из 85 пациентов на ИВЛ (22,4%) в экспериментальной группе против 15 из 83 (18,1%) в контрольной заболели пневмонией, вызванной синегнойной палочкой. Но потенциал фтортиазинона не исчерпывается применением в условиях стационара: пить его сможет кто угодно, например, заразившиеся COVID-19 для профилактики тяжелой бактериальной инфекции.

Ниша для второго варианта применения также была найдена: разработчики надеются начать его испытания при гнойно-септических инфекциях со множественной резистентностью в сотрудничестве с госпиталем им. Вишневского - главное, не забыть добавить к нему традиционных антибиотиков помощнее. И все получится👍