Sana становится InSana

Рост в несколько раз в биотехе не редкость, но Sana — это нечто необычное. Компания выросла на 160% за день (в пике было до 500%) на новости об одном пациенте, которого пролечили донорскими клетками от диабета 1 типа, причем период наблюдения составил месяц.

Фишка в том, что пациенту не давали иммуносупрессорную терапию, которую обычно дают при пересадке чужих бета-клеток поджелудочной железы. Вместо этого клетки модифицировали так, чтобы они были невидимы для иммунной системы пациента.

Видимо, такой рост акций SANA отражает низкие ожидания от терапии. Это, правда, всего один пациент и всего 28 дней, так что многие относятся к данным со скепсисом. Посмотрим, что будет дальше.

Home-made инфографика

Забахал картинку по мотивам статьи про ожирение. Если кому-то нужен pdf со ссылками, пишите, пришлю в личку.

Как создаются новые препараты и и кто определяет их цену

Вышел наш разговор с Ириной Якутенко на вашу любимую тему: разработка лекарств в целом.

Мы живем в удивительную эпоху, когда многие заболевания, раньше бывшие приговором, можно вылечить. Но и цены на новые препараты тоже нередко оказываются фантастическими. Например, текущий рекордсмен, препарат от метахроматической лейкодистрофии Lenmeldy стоит 4,25 млн долларов за курс. На втором месте Hemgenix, значительно облегчающий состояние людей с гемофилией – 3,5 млн долларов. По сравнению с ними известная многим Zolgensma, предназначенная для терапии детей с SMA, с ее 2,1 млн долларов уже кажется чем-то вполне подъемным.

Кто определяет, сколько будет стоить новые лекарства? Почему препараты создаются так долго, и можно ли ускорить этот процесс? Кто зарабатывает на лекарствах, и не слишком ли этот кто-то жадный? Почему государства так плохо регулируют расценки в этой сфере? Как вышло, что фармкомпании сегодня практически не занимаются новыми антибиотиками, хотя проблема массовой антибиотикорезистентности набирает обороты? Может быть, им просто выгоднее создавать сверхдорогие лекарства от редких болезней, а не морочиться с дешевыми антибиотиками и вакцинами? А что насчет неэтичного поведения фармкомпаний – как часто их ловят на этом и несут ли они ответственность за такое?

Смотрите видео!

https://www.youtube.com/watch?v=K2qSVdYNuCg

Пространство для улучшения

Во-первых, спасибо всем, кто на меня подписался после ролика с Ирой, я постараюсь вас не разочаровать.

Во-вторых, после всех духоподъемных разговоров о крутейших лекарствах — отрезвляющая картинка. Она из 2015 года, но ситуация сильно лучше не стала. Самые распространенные (в США) лекарства помогают лишь 5-25% пациентов. Так что пространство для улучшения огромное, впереди еще много инноваций.

А если кто-то хочет поучаствовать в инвестировании в новые лекарства — пишите в личку!

Вчерашнюю картинку признаю неудачной и вводящей в заблуждение. Я задумывал её как иллюстрацию того, что в медицине еще много неудовлетворенных потребностей, но комментаторы, особенно врачи, помогли взглянуть на нее с другой стороны.

Она многими воспринимается как свидетельство неэффективности препаратов. Между тем, это очень эффективные препараты – в среднем, по сравнению с плацебо. Поскольку заранее нет способа узнать, помогут они или нет конкретному человеку, они рекомендуются всем людям с параметрами, похожими на те, которые исследовались в фазе 3.

На картинке приведена не эффективность, а NNT (number needed to treat) – количество пациентов, которых надо пролечить, чтобы добиться успеха у одного пациента. Артемий Охотин в своем канале Data Medicine (очень рекомендую!) подробно разобрал, чем она плоха. В частности, он пишет «NNT — это не абсолютная мера эффективности метода. Нельзя напрямую сравнивать NNT одного лекарства и другого, потому что NNT характеризует эффективность для конкретного исхода в определенной популяции за определенное время лечения/наблюдения».

Сколько проходит времени от открытия до лекарства?

На этот вопрос попытались ответить в статье, где проанализировали 28 важнейших лекарств 20 века. Получилось в среднем 31 год, правда, смотря откуда считать. Так, в случае статинов можно считать от открытия, что LDL-C — важнейший фактор риска при атеросклерозе (1954), а можно — от открытия LDL-рецептора (1974). Авторы придерживались первого варианта. Для каждого лекарства в статье есть классный таймлайн, для примера приведу омепразол.

Самым долгим получился путь ботулотоксина — 67 лет, а самыми быстрыми (17 лет) — бисфосфонаты и лекарства против ВИЧ. Однако тут нет лекарств 21 века. Первым на ум приходит CRISPR/Cas9. Да, впервые CRISPR нашли в E. coli в 1987, но идея использовать его для редактирования генов появилась только в 2011, а первое лекарство одобрено в 2023, всего лишь через 12 лет!

Как я говорил в недавнем ролике с Ирой, фундаментальная наука и бизнес дополняют друг друга, порождая новые лекарства.

Пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Новости второй половины 2024 года

А вот и долгожданный лонгрид! Внимательные читатели моего канала часть из этого уже читали, но всюду добавлены подробности. А есть и новые истории — про опоясывающий лишай или атлас опухолей.

Содержание:
Новые одобрения
Многострадальный Mesoblast
Первая TCR-T терапия
ATTR с кардиомиопатией
Лекарство от шизофрении нового класса — впервые за 70 лет
Клинические исследования
Продолжается поступь лекарств от ожирения
Pfizer врывается в мир контроля над весом!
Первый успех в идиопатическом фиброзе легких за десятилетие
Как снизить риск деменции? Вакцинироваться от лишая?
Конкурент пембролизумаба
Первое редактирование РНК у людей
Новости фундаментальной науки
Новый подход к редактированию генов
Токсоплазма для доставки лекарств в мозг?
Трехмерный атлас опухолей

Философские размышления об AI
Спровоцированы они письмом Нубара Афеяна, основателя фонда Flagship и всем известной компании Moderna. Он рассуждает о том, что наше понимание intelligence (интеллекта) – слишком человеческое, и приводит в пример еще два интеллекта: природный и искусственный. По его мнению, настала пора объединить эти три интеллекта в poly-intelligence, чтобы они черпали друг у друга и взаимно обогащались (в качестве раннего примера он приводит Леонардо да Винчи, который размышлял над объединением природы, техники, искусства и человеческого разума).

Мне всегда занимала загадка сознания, отличия живого от неживого, способность живого моделировать реальность и адаптироваться к ней. С этой точки зрения вирусы, конечно, живые. Обладают ли они своего рода intelligence, зашитым в ДНК? Вопрос определений, то есть не предмет для спора, с моей точки зрения.

Далее Нубар упоминает компанию Generate Biomedicines (c которой мы не раз общались). Их платформа совмещает машинное обучение с получением экспериментальных данных (все самые модные слова – криоэлектронная микроскопия, микрофлюидика, бесклеточные системы экспрессии, ДНК-библиотеки). В итоге они утверждают, что порождают антитела и другие белки, в том числе совсем новые, невиданные в природе. Сейчас они в первой фазе по астме, результаты клиники скоро будут опубликованы. Компания собрала более $700M финансирования, стоит больше $2B.

Еще один амбициозный AI-проект, уже не относящийся к Flagship, – построение модели целой клетки с помощью AI. Пока что в статье рассказывается о планах: требованиях к модели и данным, способах валидации, и, конечно, об открывающихся перспективах – разработка новых лекарств, клеточных терапий, вплоть до создания «цифрового двойника» человека. Авторы пишут, что одних данных о последовательностях биополимеров в тысячу раз больше, чем данных, на которых тренировали ChatGPT, не говоря уже о данных других модальностей, что внушает им надежду на успех.

И, наконец, интересная статья о приложении AI к получению новых белковых структур. Авторы опубликовали модель ESM3, с помощью которой получили новую форму белка GFP (зеленый флуоресцирующий белок, очень интересный объект: образование флуоресцентного в нем происходит после сворачивания белка путем химической реакции между аминокислотными остатками внутри белковой структуры; GFP придают свечение медузам и широко используются в биотехнологии). Такие белки редко возникали в ходе эволюции – видимо, даже для природы это экзотика. Ученые начали с остатков в ядре GFP и в итоге получили флуоресцирующий белок, совпадающий с GFP всего на 58%, что по их подсчетам соответствует эволюционной дистанции в 500 млн лет. Они оговариваются, что это, конечно, не симуляция настоящей эволюции, потому что языковая модель не подвергалась эволюционному процессу. Однако они продемонстрировали важную способность порождать белки за пределами пространства «естественных» структур.

Как снизить риск деменции? Вакцинироваться от лишая?
Это фрагмент лонгрида про новости биофармы в 2024 году

Появилось еще одно исследование о связи между вакцинацией от опоясывающего лишая и снижением риска деменции. Анализ пяти предыдущих исследований, включавших более 100 000 человек, показал, что у вакцинированных риск развития деменции снижается примерно на 16%. Каков тут механизм и как такое вообще возможно?

Опоясывающий лишай вызывается вирусом Varicella zoster — тем же, которому мы обязаны детской ветрянкой. Проблема с ветрянкой в том, что иммунная система не способна уничтожить вирус полностью: после видимого окончания заболевания он прячется в спинальных ганглиях, и до поры до времени иммунная система контролирует его. Однако со временем контроль ослабевает, вирус просыпается и вызывает значительно более тяжелое заболевание. Опоясывающий лишай, помимо крайне неприятных высыпаний, может приводить к хроническому болевому синдрому и слепоте. Он лечится антивирусными лекарствами, но только в первые 72 часа после начала симптомов, и не всегда болезнь удается диагностировать в этом промежутке времени.

Соответственно, если человек в детстве был привит от ветрянки или позже от опоясывающего лишая (на сегодняшний день в мире одобрено две таких вакцины для людей старше 50), то его шансы заболеть сильно снижаются. При чем же тут деменция?

После своего пробуждения вирус путешествует вдоль нервных пучков и, конечно, попадает и в головной мозг. Ранее при вскрытии больных с болезнью Альцгеймера у них находили повышенные количества вирусов того же семейства, поэтому связь вирусных заболеваний с развитием различных деменций подозревают давно. Уже начато рандомизированное исследование антивирусного препарата валацикловира против болезни Альцгеймера, очень интересно будет увидеть результаты.

UPDATE: как объясняет Артемий Охотин, меньшее количество деменций в группе вакцинированных может объясняться healthy user bias: необязательные вакцины склонны делать люди, более образованные, сильнее заботящиеся о своем здоровье, с более высоким исходным когнитивным статусом и те, у кого лучше доступ к системе здравоохранения. Причинно-следственную связь можно будет более надежно установить только в ходе хорошо спланированного рандомизированного клинического исследования.

Токсоплазма для доставки лекарств в мозг?
Это фрагмент лонгрида про новости биофармы в 2024 году

Доставка препаратов за гематоэнцефалический барьер — большая проблема. На «Биомолекуле» ей посвящена специальная статья в рамках спецпроекта «Нейрофармакология». Удивительно, но для решения этой проблемы найден необычный союзник в виде паразитического простейшего — токсоплазмы. Этот паразит размножается только внутри представителей семейства кошачьих, но обладает необычным свойством: если он попадает в животных другого вида (например, крыс), он проникает к ним в мозг и заставляет меньше бояться кошачьих.

Именно свойство хорошо проникать в мозги и привлекло внимание ученых и заставило их начать разработку средства доставки лекарств в мозг на основе токсоплазмы (вот так токсоплазма опосредованно повлияла не только на мозги крыс, но и людей). В Израиле уже основана компания Epeius Pharma, которая занимается этой разработкой, и им уже удалось доставить белок MecP2 (связан с патогенезом редкого заболевания — синдрома Ретта) в нейроны мышей. Теперь исследователи работают над удалением из токсоплазмы всего, что может навредить мозгу человека, чтобы добиться достаточно безопасного способа доставлять лекарства в мозг. Подробнее читайте в статье на «Биомолекуле»: «Да, паразитирую! И дарю новые возможности!».

Трехмерный атлас опухолей
Это фрагмент лонгрида про новости биофармы в 2024 году

Мы уже писали о клеточных атласах в спецпроекте «Мультиомиксные технологии», упоминали и клеточный атлас опухолей TCGA. В этом году вышел важный апдейт другого проекта The Human Tumor Atlas Network (HTAN) — в журнале Nature было опубликовано сразу 12 статей с новыми данными. HTAN делает акцент на многомерных данных, динамическом наблюдении за клетками и трехмерной визуализации развития онкологических процессов. HTAN широко использует такие современные методы, как секвенирование отдельных клеток и пространственное мультиплексирование (spatial multiplexing — при котором не только определяется последовательность нуклеиновых кислот, но и их положение в клетке), что позволяет перейти на следующий уровень сложности изучения раковых клеток, недоступный при секвенировании нуклеиновых кислот из смеси клеток, как в случае TCGA. Кроме того, такие исследования позволяют восстановить временнýю последовательность процессов, то есть создать 4D-визуализацию опухоли.

Инициатива HTAN началась в 2018 году под эгидой The Cancer Moonshot (программа борьбы с раком, запущенная президентом Бараком Обамой в 2016, возглавлялась вице-президентом Джо Байденом). Программа ведется в 10 центрах в США (иллюстрация в комментарии).

В опубликованных статьях речь идет о следующих достижениях:
👉 Изучено, как взаимодействуют между собой аберрантные клетки в предраковых образованиях в случае колоректального рака, как затем в ходе опухолевой эволюции отбирается доминирующий клон, дающий начало злокачественной опухоли.
👉 На модели семейного аденоматозного полипоза изучено, как происходит взаимодействие иммунной системы с формирующимся полипом. Проанализированные данные включают в себя геном, транскриптом, протеом, метаболом, метилом и липидом.
👉 На моделях рака молочной железы и колоректального рака показано, как опухолевое микроокружение взаимодействует с иммунной системой и как происходит инвазия и метастазирование опухолевых клеток в новые органы (на примере печени). В комментах — короткое видео с наглядными картинками.

Такие исследования очень важны: во-первых, визуализация всегда помогает лучше понять природу происходящих процессов, во-вторых, всё лучше постигая сложность устройства раковых опухолей, процессы их возникновения и динамику развития, ученые приближаются к созданию новых, более совершенных лекарств.

Чего ожидать в 2025 в плане крутейших лекарств?

На картинке — препараты, которые могут быть одобрены FDA в этом году, то есть они уже показали какую-то клиническую эффективность. В основном — против редких заболеваний.

Про некоторые из них я уже писал: ivonesсimab китайской компании Akeso, suzetrigine от Vertex, а про другие напишу позже.

Особенно меня интересует судьба некоторых из них:
— suzetrigine, потому что круто было бы иметь анальгетик с новым механизмом действия, хоть может быть и не такой мощный, как опиаты
— telisotozumab, потому что против онкомишени cMet много чего пытались разрабатывать, и раньше всё проваливалось
— plozasiran, потому что это первое одобрение компании Arrowhead, и новая мишень в сердечно-сосудистой области (что не так часто бывает) — APOC3.

Некоторые из этих препаратов будут одобрен по ускоренной процедуре с предоставлением данных фазы 2, так что если фаза 3 не подтвердить их эффективность, они потом могут быть выведены с рынка.

Подход Eli Lilly

Посмотрел интервью с СЕО крупнейшей фармкомпании в мире — Eli Lilly. За последние годы она выросла в 3 с лишним раза благодаря тирзепатиду (Mounjaro/Zepbound), новому лекарству от ожирения и других болезней. Понравились некоторые моменты:
— компания предпочитает играть в долгую, развивать те направления, куда не идут другие, потому что они долгосрочные и трудные, но с большим потенциалом. В первую очередь — профилактику сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и других заболеваний;
— вопрос: зачем вы разрабатываете тирзепатид для лечения зависимостей, ведь в этой области всё очень плохо с покрытием страховкой? Ответ: мы не смотрим на этот параметр, это близорукий взгляд. Для нас гораздо важнее уровень неудовлетворенной потребности, а он огромный. Если лекарство будет эффективно, оно будет покрываться страховкой;
— Прозрачность регулятора очень важна для индустрии, необходимы понятные и последовательные правила игры. В FDA с этим не все в порядке, есть над чем работать. Может быть, администрация Трампа этому и поспособствует.
— У недавно принятого закона IRA, позволяющего торговаться относительно цен на лекарства, большая проблема — он делает более выгодным инвестиции в биопрепараты, чем в малые молекулы. Между тем в интересах пациентов должно быть наоборот, потому что малые молекулы легче превращаются в дженерики и вносят вклад в общественное здравоохранение.

И тут же мне попалась статья про внутреннюю кухню Eli Lilly, как раз в духе той самой прозрачности: об оценке вероятности успеха препаратов. У них двухуровневый подход: сначала вероятность успеха в каждой фазе субъективно оценивает команда, работающая над проектом, а потом то же делает независимая группа внутри компании. Команда, конечно, заинтересована в продолжении проекта, поэтому в 50% случаев первая оценка была выше второй (а наоборот — только в 10%). Далее выносится финальная оценка по каждому этапу. Компания подбила статистику за 25 лет по 1400 проектам и обнаружила, что их система прекрасно работает — лучше, чем опубликованные вероятности успеха в среднем по терапевтическим областям. Эти вероятности — важный компонент расчета NPV (net present value), который напрямую влияет на приоретизацию проектов в портфеле, решения о закрытии проектов и так далее.

Мы тоже в течение 15 лет разрабатывали такую систему оценки проектов, которая бы позволяла отсматривать множество проектов на входе, быстро отклонять бесперспективные и ранжировать привлекательные между собой. Так что за вопросами по инвестициям или консультациям в биофарме обращайтесь в личку!

Снова про ожирение

Вышла статья в Nature Medicine, где изучили медицинские записи почти двух миллионов диабетиков, часть из которых принимали агонисты GLP-1R (такие как семаглутид - Оземпик, лираглутид и др.), а часть — другие лекарства против диабета. Были подтверждены известные ранее благоприятные и неблагоприятные ассоциации и найдены новые. Всего было обнаружено 42 сниженных риска и 19 повышенных.

Так, как уже было известно, прием этих препаратов ассоциирован со снижением риска злоупотреблений алкоголем и наркотиками, болезни Альцгеймера и деменции, нарушения свертывания крови, сердечных, почечных и метаболических нарушений. Новые ассоциации обнаружены со сниженным риском респираторных заболеваний (включая ХОБЛ), инфекционных заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника.

Были известны риски нарушений ЖКТ — тошноты, рвоты, поноса, а также панкреатита. Выявлены новые потенциальные риски — артрита, камней в почках, гипотензии, обмороков.

У исследования несколько важных ограничений: во-первых, поскольку это ретроспективное, а не рандомизированное исследование, надежно установить причинно-следственную связь между приемом лекарств и медицинскими исходами невозможно. Во-вторых, авторы не приводят нигде абсолютных цифр. Между тем, если это повышение случаев панкреатита, условно, с 150 до 300, — это значимый риск, а если с 5 до 10, то это не так страшно на фоне потенциальной пользы. Кроме того, большая часть диабетиков (70%) принимала семаглутид, а остальные в основном лираглутид и дулаглутид, менее эффективные и менее безопасные препараты предыдущего поколения. Сейчас, вероятно, картина была бы уже другой, потому что их вытеснил семаглутид и еще более эффективный тирзепатид.

В общем, это исследование не должно восприниматься как руководство к действию и вызывать тревогу или, наоборот, излишний оптимизм. Результаты, полученные на диабетиках, нельзя переносить ни на людей с ожирением, ни тем более без него. Одно можно сказать точно: без ожирения и без консультации с врачом такие препараты принимать не рекомендуется. Eli Lilly и Novo Nordisk даже выпустили предупреждения, что их препараты не следует использовать в косметических целях. Так что врачи, которые прописывают эти продукты в таких целях, поступают неэтично.

Akero и фиброз

График компании Akero (NASDAQ: AKRO) стал напоминать горную цепь. В октябре 2023 года она объявила о том, что не достигла первичной конечной точки по метаболическому стеатозу печени (MASH) у пациентов с фиброзом 4 степени (то есть циррозом).

Про MASH я уже писал не раз — это поражение печени, которое приводит к циррозу, иногда раку, а развивается часто на фоне ожирения. В апреле 2024 было одобрено первое лекарство против MASH — resmetirom компании Madrigal, но только для пациентов с фиброзом 2-3 степени.

И тут Akero вчера публикует 96-недельные результаты этого исследования, которое они решили продолжать, и вырастает в два раза! Еще бы, улучшение фиброза у 39% пациентов против 15% в плацебо! На целых 24% (p = 0.009). Банковские аналитики в восторге, повышают таргетную цену — ну и правда, такой результат у пациентов с фиброзом 4 степени наблюдается впервые.

Продолжение в комментарии...⬇️

Генные и клеточные терапии в США и ЕС
Уже больше 40 штук в США одобрено, обалдеть! Правда, тут только продукты, одобренные комиссией FDA по биопрепаратам (CBER), поэтому тут нет, например, РНК-терапий (и наоборот, присутствуют гемопоэтические стволовые клетки из пуповины, которые совсем не такие "передовые", как CAR-T или генная терапия). Более подробный учет ведет Американское общество клеточной и генной терапии (ASCGT), вот их свежий отчет.

По их подсчетам, с 2015 года одобрено 23 генотерапевтических продукта и 27 РНК (включая вакцины Moderna и Pfizer), что, конечно, тоже очень и очень немало!

Одобрено обезболивающее нового класса — впервые за почти 30 лет!

И это suzetrigine компании Vertex, про прошлую неудачу которого я писал тут. Тем не менее, это целое событие для фармакологии и медицины, ведь разработка лекарств против боли — страшно сложная задача. Видов боли очень много, а побить нестероидные противовоспалительные и опиоиды очень сложно. Преимущество сузетригина в том, что он не проникает в мозг, а значит не вызывает привыкания и других нежелательных реакций, характерных для опиоидов. Да, он не так эффективен, как хотелось бы, но лучше пока не получилось.

В контексте недавней статьи интересен вопрос, сколько времени занял путь до рынка. Натриевые каналы, на один из которых действует препарат, открыли в 1952. Только в 1996 году был выделен Nav1.8 — конкретная мишень сузетригина. Вскоре, в 1997-2001 была доказана его роль в патогенезе боли. Но затем многие годы не удавалось создать эффективный и безопасный препарат. Vertex тоже исследовала предыдущую версию, которая оказалась неудачной, и только в 2020 в клинические исследования вошел сузетригин (кстати, пройдя их очень быстро).

Попутно замечу, что Perplexity меня разочаровал. И он, и Microsoft Copilot на вопрос, когда был открыт Nav1.8, в один голос ответили, что в начале 2000, при этом дав ссылку на статью, где говорится, что он был описан в 1996. И только ChatGPT сразу ответил правильно, правда, ссылку пришлось запросить отдельно.

UPDATE. Препарат стоит $30 в день, и интересный вопрос, как пойдет его коммерциализация по сравнению с копеечными стандартными опциями. Ну и конечно, его основной потенциальный рынок — хроническая боль, а тут у него пока туманные перспективы.