Насколько концентрированы доходы бигфармы?

После поста об активности бигфармы в M&A у коллеги возник вопрос: насколько у представителей бигфармы диверсифицированы доходы от препаратов? Мне показалось интересным привлечь к ответу ИИ, и это первый опыт, когда я остался доволен результатом: Perplexity сделал мне табличку с продажами top5 препаратов для top10 бигфарм за 2023 год с указанием терапевтических областей (у таблички, правда, съехало форматирование прямо в чате Perplexity, но это удалось поправить автозаменой в Word). Потом в Excel удалось построить вот такой график (больше всего времени ушло на поиск того, как изменить ширину столбцов).

Вывод можно сделать такой: Merck, AbbVie и J&J очень зависят от одного продукта, Eli Lilly и Novo Nordisk — от одной области (и мы все знаем, от какой), у остальных портфель более диверсифицирован.

Сами данные я не проверял, но на первый взгляд больших косяков нет. Если кому нужно - пишите, табличку вышлю в личные сообщения.

Где лежат интересы фармы?

А вот еще одна полезная табличка: у какой фармы есть присутствие в самых модных областях и как оно получено — с помощью внутреннего R&D, M&A или партнерства.

J&J, AstraZeneca и Roche тут в лидерах. Кстати, давно мне попадался график "инновационности" фармы, из которого следовало, что J&J самая инновационная. Если интересно скажите, найду, выложу в комменты.

Мой лонгрид про лекарства от ожирения

Ещё раз про главную революцию в фармацевтике. С помощью семаглутида и его аналогов собираются лечить инфаркты, инсульты, апноэ, возможно болезнь Альцгеймера и даже рак и алкогольную зависимость. Состояние этой области на настоящий момент — в моем материале, наслаждайтесь.
https://bereg.io/feature/2025/01/07/novye-lekarstva-ot-ozhireniya-nastoyaschiy-proryv-v-meditsine-poslednih-let

Пост-каталог (содержание канала)

Чем мы занимаемся

Разработка лекарств в целом
Отчет Deloitte об эффективности R&D
Руководство FDA по платформенным технологиям
Реакция рынка на новости биофармы
Полезные каналы, новости, подкасты
Российские дженерики
О различных моделях разработки лекарств
Насколько распространен научный обман в биофарме?
Сколько проходит времени от открытия до выхода лекарства на рынок?
Подход Eli Lilly к приоретизации проектов
Вероятность успеха разработки лекарств
Почему важно постараться убить R&D-проект?

Лонгриды
Генная терапия рака
Нейродегенеративные заболевания
Новости за первую половину 2024
Интервью с Петроваксом
Вакцины от рака
Регенеративная медицина
Опухоли мозга
Статья о CAR-T в аутоиммунных заболеваниях
Болезни лизосомального накопления
Лекарства от ожирения — успехи 2024 года
Новости биофармы второй половины 2024
Клеточные технологии в регенеративной медицине

Видео
Научные итоги 2023 года
Ролик Cowen об устройстве здравоохранения США
Моя лекция по лекарствам для мозга
Беседа об инвестициях в лекарства (для клуба инвесторов)
Стрим про ожирение
Интервью Виктору Осыке о биотехе, AI и пр. (англ.)
Интервью "Биотех: ответственность и открытость новому в науке и бизнесе"
Инвестиции в лекарства против болезни Альцгеймера (с Артуром Исаевым)
Лекция про ожирение
Инвестиции в лекарства против рака мозга (с Артуром Исаевым)
Годовой отчет фонда Atlas Venture
Как создают лекарства (с Ириной Якутенко)
Инвестиции в крутейшие лекарства (с Иваром Максутовым)
Итоги 2024 года (Архэ)

Искусственный интеллект
AI — хайп или нет? Реакция на прогнозы СЕО Moderna
Статья об успехах AI в разработке лекарств
Всегда ли AI полезен? (самый популярный пост)
Polyintelligence, AI-модель клетки, генерация белков de novo
AI и критическое мышление

Инвестиции
Вопросы культуры работы, этики и открытости
Воронка проектов
Финансирование биомед-стартапа
Случаи резкого роста акций в биотехе
Встреча с Recursion на Jefferies
Встреча с Remix на Jefferies
Встреча с Alltrna на Jefferies

Инфографика
Top-200 блокбастеров
Динамика внедрения инноваций в практику
Таблица с типами клеточной терапии
Стоимость производства CAR-T
Одобренные FDA генотерапевтические препараты (май 2024)
Сколько нужно AAV для одобренных генотерапевтических препаратов?
Генное редактирование
Временные масштабы клеточных процессов
Насколько прибыльны новые лекарства?
Эффекты плацебо в фазе 2 и 3
Эффективность R&D бигфармы
M&A активность бигфармы за последние 5 лет
Таймлайн анти-PD(L)-1 продуктов
Вирусные и невирусные средства доставки нуклеиновых кислот в клетки
Ландшафт мРНК-компаний
Как быстро препарат становится блокбастером?
Иммунные клетки
Одобрения FDA — 2024
Насколько концентрированы доходы бигфармы?
Где лежат интересы фармы?
Прогноз банка Jefferies на 2025
Агонисты GLP-1R
Какие блокбастеры могут быть одобрены в 2025?
Генные и клеточные терапии США и ЕС
Рынок малых молекул на одной картинке
Ландшафт РНК-компаний
Ландшафт CAR-T в онкогематологии
Одобрения-2024 в мире

Бигфарма
Имидж фармы: цены и доступность лекарств
Accelerated Approval: нажива бигфармы или польза для пациентов?
Трекер окончания патентов на блокбастеры
Картинка из отчета Cowen об областях разработки бигфармы
Динамика продаж блокбастеров в первые 6 лет после запуска
Patent Cliff у бигфармы (и еще одна инфографика про это)

Продолжение — в комментах

Sana становится InSana

Рост в несколько раз в биотехе не редкость, но Sana — это нечто необычное. Компания выросла на 160% за день (в пике было до 500%) на новости об одном пациенте, которого пролечили донорскими клетками от диабета 1 типа, причем период наблюдения составил месяц.

Фишка в том, что пациенту не давали иммуносупрессорную терапию, которую обычно дают при пересадке чужих бета-клеток поджелудочной железы. Вместо этого клетки модифицировали так, чтобы они были невидимы для иммунной системы пациента.

Видимо, такой рост акций SANA отражает низкие ожидания от терапии. Это, правда, всего один пациент и всего 28 дней, так что многие относятся к данным со скепсисом. Посмотрим, что будет дальше.

Home-made инфографика

Забахал картинку по мотивам статьи про ожирение. Если кому-то нужен pdf со ссылками, пишите, пришлю в личку.

Как создаются новые препараты и и кто определяет их цену

Вышел наш разговор с Ириной Якутенко на вашу любимую тему: разработка лекарств в целом.

Мы живем в удивительную эпоху, когда многие заболевания, раньше бывшие приговором, можно вылечить. Но и цены на новые препараты тоже нередко оказываются фантастическими. Например, текущий рекордсмен, препарат от метахроматической лейкодистрофии Lenmeldy стоит 4,25 млн долларов за курс. На втором месте Hemgenix, значительно облегчающий состояние людей с гемофилией – 3,5 млн долларов. По сравнению с ними известная многим Zolgensma, предназначенная для терапии детей с SMA, с ее 2,1 млн долларов уже кажется чем-то вполне подъемным.

Кто определяет, сколько будет стоить новые лекарства? Почему препараты создаются так долго, и можно ли ускорить этот процесс? Кто зарабатывает на лекарствах, и не слишком ли этот кто-то жадный? Почему государства так плохо регулируют расценки в этой сфере? Как вышло, что фармкомпании сегодня практически не занимаются новыми антибиотиками, хотя проблема массовой антибиотикорезистентности набирает обороты? Может быть, им просто выгоднее создавать сверхдорогие лекарства от редких болезней, а не морочиться с дешевыми антибиотиками и вакцинами? А что насчет неэтичного поведения фармкомпаний – как часто их ловят на этом и несут ли они ответственность за такое?

Смотрите видео!

https://www.youtube.com/watch?v=K2qSVdYNuCg

Пространство для улучшения

Во-первых, спасибо всем, кто на меня подписался после ролика с Ирой, я постараюсь вас не разочаровать.

Во-вторых, после всех духоподъемных разговоров о крутейших лекарствах — отрезвляющая картинка. Она из 2015 года, но ситуация сильно лучше не стала. Самые распространенные (в США) лекарства помогают лишь 5-25% пациентов. Так что пространство для улучшения огромное, впереди еще много инноваций.

А если кто-то хочет поучаствовать в инвестировании в новые лекарства — пишите в личку!

Вчерашнюю картинку признаю неудачной и вводящей в заблуждение. Я задумывал её как иллюстрацию того, что в медицине еще много неудовлетворенных потребностей, но комментаторы, особенно врачи, помогли взглянуть на нее с другой стороны.

Она многими воспринимается как свидетельство неэффективности препаратов. Между тем, это очень эффективные препараты – в среднем, по сравнению с плацебо. Поскольку заранее нет способа узнать, помогут они или нет конкретному человеку, они рекомендуются всем людям с параметрами, похожими на те, которые исследовались в фазе 3.

На картинке приведена не эффективность, а NNT (number needed to treat) – количество пациентов, которых надо пролечить, чтобы добиться успеха у одного пациента. Артемий Охотин в своем канале Data Medicine (очень рекомендую!) подробно разобрал, чем она плоха. В частности, он пишет «NNT — это не абсолютная мера эффективности метода. Нельзя напрямую сравнивать NNT одного лекарства и другого, потому что NNT характеризует эффективность для конкретного исхода в определенной популяции за определенное время лечения/наблюдения».

Сколько проходит времени от открытия до лекарства?

На этот вопрос попытались ответить в статье, где проанализировали 28 важнейших лекарств 20 века. Получилось в среднем 31 год, правда, смотря откуда считать. Так, в случае статинов можно считать от открытия, что LDL-C — важнейший фактор риска при атеросклерозе (1954), а можно — от открытия LDL-рецептора (1974). Авторы придерживались первого варианта. Для каждого лекарства в статье есть классный таймлайн, для примера приведу омепразол.

Самым долгим получился путь ботулотоксина — 67 лет, а самыми быстрыми (17 лет) — бисфосфонаты и лекарства против ВИЧ. Однако тут нет лекарств 21 века. Первым на ум приходит CRISPR/Cas9. Да, впервые CRISPR нашли в E. coli в 1987, но идея использовать его для редактирования генов появилась только в 2011, а первое лекарство одобрено в 2023, всего лишь через 12 лет!

Как я говорил в недавнем ролике с Ирой, фундаментальная наука и бизнес дополняют друг друга, порождая новые лекарства.

Пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Новости второй половины 2024 года

А вот и долгожданный лонгрид! Внимательные читатели моего канала часть из этого уже читали, но всюду добавлены подробности. А есть и новые истории — про опоясывающий лишай или атлас опухолей.

Содержание:
Новые одобрения
Многострадальный Mesoblast
Первая TCR-T терапия
ATTR с кардиомиопатией
Лекарство от шизофрении нового класса — впервые за 70 лет
Клинические исследования
Продолжается поступь лекарств от ожирения
Pfizer врывается в мир контроля над весом!
Первый успех в идиопатическом фиброзе легких за десятилетие
Как снизить риск деменции? Вакцинироваться от лишая?
Конкурент пембролизумаба
Первое редактирование РНК у людей
Новости фундаментальной науки
Новый подход к редактированию генов
Токсоплазма для доставки лекарств в мозг?
Трехмерный атлас опухолей

Философские размышления об AI
Спровоцированы они письмом Нубара Афеяна, основателя фонда Flagship и всем известной компании Moderna. Он рассуждает о том, что наше понимание intelligence (интеллекта) – слишком человеческое, и приводит в пример еще два интеллекта: природный и искусственный. По его мнению, настала пора объединить эти три интеллекта в poly-intelligence, чтобы они черпали друг у друга и взаимно обогащались (в качестве раннего примера он приводит Леонардо да Винчи, который размышлял над объединением природы, техники, искусства и человеческого разума).

Мне всегда занимала загадка сознания, отличия живого от неживого, способность живого моделировать реальность и адаптироваться к ней. С этой точки зрения вирусы, конечно, живые. Обладают ли они своего рода intelligence, зашитым в ДНК? Вопрос определений, то есть не предмет для спора, с моей точки зрения.

Далее Нубар упоминает компанию Generate Biomedicines (c которой мы не раз общались). Их платформа совмещает машинное обучение с получением экспериментальных данных (все самые модные слова – криоэлектронная микроскопия, микрофлюидика, бесклеточные системы экспрессии, ДНК-библиотеки). В итоге они утверждают, что порождают антитела и другие белки, в том числе совсем новые, невиданные в природе. Сейчас они в первой фазе по астме, результаты клиники скоро будут опубликованы. Компания собрала более $700M финансирования, стоит больше $2B.

Еще один амбициозный AI-проект, уже не относящийся к Flagship, – построение модели целой клетки с помощью AI. Пока что в статье рассказывается о планах: требованиях к модели и данным, способах валидации, и, конечно, об открывающихся перспективах – разработка новых лекарств, клеточных терапий, вплоть до создания «цифрового двойника» человека. Авторы пишут, что одних данных о последовательностях биополимеров в тысячу раз больше, чем данных, на которых тренировали ChatGPT, не говоря уже о данных других модальностей, что внушает им надежду на успех.

И, наконец, интересная статья о приложении AI к получению новых белковых структур. Авторы опубликовали модель ESM3, с помощью которой получили новую форму белка GFP (зеленый флуоресцирующий белок, очень интересный объект: образование флуоресцентного в нем происходит после сворачивания белка путем химической реакции между аминокислотными остатками внутри белковой структуры; GFP придают свечение медузам и широко используются в биотехнологии). Такие белки редко возникали в ходе эволюции – видимо, даже для природы это экзотика. Ученые начали с остатков в ядре GFP и в итоге получили флуоресцирующий белок, совпадающий с GFP всего на 58%, что по их подсчетам соответствует эволюционной дистанции в 500 млн лет. Они оговариваются, что это, конечно, не симуляция настоящей эволюции, потому что языковая модель не подвергалась эволюционному процессу. Однако они продемонстрировали важную способность порождать белки за пределами пространства «естественных» структур.

Как снизить риск деменции? Вакцинироваться от лишая?
Это фрагмент лонгрида про новости биофармы в 2024 году

Появилось еще одно исследование о связи между вакцинацией от опоясывающего лишая и снижением риска деменции. Анализ пяти предыдущих исследований, включавших более 100 000 человек, показал, что у вакцинированных риск развития деменции снижается примерно на 16%. Каков тут механизм и как такое вообще возможно?

Опоясывающий лишай вызывается вирусом Varicella zoster — тем же, которому мы обязаны детской ветрянкой. Проблема с ветрянкой в том, что иммунная система не способна уничтожить вирус полностью: после видимого окончания заболевания он прячется в спинальных ганглиях, и до поры до времени иммунная система контролирует его. Однако со временем контроль ослабевает, вирус просыпается и вызывает значительно более тяжелое заболевание. Опоясывающий лишай, помимо крайне неприятных высыпаний, может приводить к хроническому болевому синдрому и слепоте. Он лечится антивирусными лекарствами, но только в первые 72 часа после начала симптомов, и не всегда болезнь удается диагностировать в этом промежутке времени.

Соответственно, если человек в детстве был привит от ветрянки или позже от опоясывающего лишая (на сегодняшний день в мире одобрено две таких вакцины для людей старше 50), то его шансы заболеть сильно снижаются. При чем же тут деменция?

После своего пробуждения вирус путешествует вдоль нервных пучков и, конечно, попадает и в головной мозг. Ранее при вскрытии больных с болезнью Альцгеймера у них находили повышенные количества вирусов того же семейства, поэтому связь вирусных заболеваний с развитием различных деменций подозревают давно. Уже начато рандомизированное исследование антивирусного препарата валацикловира против болезни Альцгеймера, очень интересно будет увидеть результаты.

UPDATE: как объясняет Артемий Охотин, меньшее количество деменций в группе вакцинированных может объясняться healthy user bias: необязательные вакцины склонны делать люди, более образованные, сильнее заботящиеся о своем здоровье, с более высоким исходным когнитивным статусом и те, у кого лучше доступ к системе здравоохранения. Причинно-следственную связь можно будет более надежно установить только в ходе хорошо спланированного рандомизированного клинического исследования.

Токсоплазма для доставки лекарств в мозг?
Это фрагмент лонгрида про новости биофармы в 2024 году

Доставка препаратов за гематоэнцефалический барьер — большая проблема. На «Биомолекуле» ей посвящена специальная статья в рамках спецпроекта «Нейрофармакология». Удивительно, но для решения этой проблемы найден необычный союзник в виде паразитического простейшего — токсоплазмы. Этот паразит размножается только внутри представителей семейства кошачьих, но обладает необычным свойством: если он попадает в животных другого вида (например, крыс), он проникает к ним в мозг и заставляет меньше бояться кошачьих.

Именно свойство хорошо проникать в мозги и привлекло внимание ученых и заставило их начать разработку средства доставки лекарств в мозг на основе токсоплазмы (вот так токсоплазма опосредованно повлияла не только на мозги крыс, но и людей). В Израиле уже основана компания Epeius Pharma, которая занимается этой разработкой, и им уже удалось доставить белок MecP2 (связан с патогенезом редкого заболевания — синдрома Ретта) в нейроны мышей. Теперь исследователи работают над удалением из токсоплазмы всего, что может навредить мозгу человека, чтобы добиться достаточно безопасного способа доставлять лекарства в мозг. Подробнее читайте в статье на «Биомолекуле»: «Да, паразитирую! И дарю новые возможности!».

Трехмерный атлас опухолей
Это фрагмент лонгрида про новости биофармы в 2024 году

Мы уже писали о клеточных атласах в спецпроекте «Мультиомиксные технологии», упоминали и клеточный атлас опухолей TCGA. В этом году вышел важный апдейт другого проекта The Human Tumor Atlas Network (HTAN) — в журнале Nature было опубликовано сразу 12 статей с новыми данными. HTAN делает акцент на многомерных данных, динамическом наблюдении за клетками и трехмерной визуализации развития онкологических процессов. HTAN широко использует такие современные методы, как секвенирование отдельных клеток и пространственное мультиплексирование (spatial multiplexing — при котором не только определяется последовательность нуклеиновых кислот, но и их положение в клетке), что позволяет перейти на следующий уровень сложности изучения раковых клеток, недоступный при секвенировании нуклеиновых кислот из смеси клеток, как в случае TCGA. Кроме того, такие исследования позволяют восстановить временнýю последовательность процессов, то есть создать 4D-визуализацию опухоли.

Инициатива HTAN началась в 2018 году под эгидой The Cancer Moonshot (программа борьбы с раком, запущенная президентом Бараком Обамой в 2016, возглавлялась вице-президентом Джо Байденом). Программа ведется в 10 центрах в США (иллюстрация в комментарии).

В опубликованных статьях речь идет о следующих достижениях:
👉 Изучено, как взаимодействуют между собой аберрантные клетки в предраковых образованиях в случае колоректального рака, как затем в ходе опухолевой эволюции отбирается доминирующий клон, дающий начало злокачественной опухоли.
👉 На модели семейного аденоматозного полипоза изучено, как происходит взаимодействие иммунной системы с формирующимся полипом. Проанализированные данные включают в себя геном, транскриптом, протеом, метаболом, метилом и липидом.
👉 На моделях рака молочной железы и колоректального рака показано, как опухолевое микроокружение взаимодействует с иммунной системой и как происходит инвазия и метастазирование опухолевых клеток в новые органы (на примере печени). В комментах — короткое видео с наглядными картинками.

Такие исследования очень важны: во-первых, визуализация всегда помогает лучше понять природу происходящих процессов, во-вторых, всё лучше постигая сложность устройства раковых опухолей, процессы их возникновения и динамику развития, ученые приближаются к созданию новых, более совершенных лекарств.

Чего ожидать в 2025 в плане крутейших лекарств?

На картинке — препараты, которые могут быть одобрены FDA в этом году, то есть они уже показали какую-то клиническую эффективность. В основном — против редких заболеваний.

Про некоторые из них я уже писал: ivonesсimab китайской компании Akeso, suzetrigine от Vertex, а про другие напишу позже.

Особенно меня интересует судьба некоторых из них:
— suzetrigine, потому что круто было бы иметь анальгетик с новым механизмом действия, хоть может быть и не такой мощный, как опиаты
— telisotozumab, потому что против онкомишени cMet много чего пытались разрабатывать, и раньше всё проваливалось
— plozasiran, потому что это первое одобрение компании Arrowhead, и новая мишень в сердечно-сосудистой области (что не так часто бывает) — APOC3.

Некоторые из этих препаратов будут одобрен по ускоренной процедуре с предоставлением данных фазы 2, так что если фаза 3 не подтвердить их эффективность, они потом могут быть выведены с рынка.