Первый инсайт с Jefferies: Remix

Начну рассказывать про интересные компании, с которыми мы встретились на Jefferies. Remix разрабатывает малые молекулы, которые вмешиваются в процессинг РНК. Очень необычный подход! Если молекула белка, который нужно выключить в клетке, слишком "гладкая", и ингибиторам не за что зацепиться, то можно попробовать "выключить" мРНК, кодирующую этот белок. Много раз пытались это делать с помощью других молекул РНК, но получается пока только в случае болезней печени — а, например, до опухоли она не особо доходит. А компания Remix разрабатывает молекулы, которые стимулируют включение в мРНК так называемых "ядовитых экзонов". Это приводит к синтезу неполноценного белка в ходе трансляции и его быстрой деградации. Крутая идея!

Они выбрали в качестве первой мишени MYB — транскрипционный фактор, повышенный при многих опухолях, к которому ранее было не подступиться. В клинику уже вошла программа по аденокистозной карциноме. Компания поддержана лучшими фондами в нашей области — Atlas Venture, ARCH, и уже заключила партнерства с J&J и Roche. В следующем году должна выйти на IPO.

Если интересно дальше слушать про такие истории, ставьте ❤️

Отчет от Atlas

Как только я узнал, что мы станем венчурными капиталистами и принялся гуглить, что такое вообще biotech VC, наткнулся на прекрасный блог lifescivc.com, который ведет Bruce Booth, партнер фонда Atlas Venture. С тех пор Atlas стал для меня эталонным фондом и ролевой моделью в индустрии.

Каждый год они выпускают прекрасный отчет, буквально нашпигованный полезной информацией и стильной инфографикой. Темы этого года: ожирение (проводится интересная параллель со статинами), Китай, AI/ML, горячие модальности, новые лекарства и в целом обзор индустрии. Очень рекомендую его целиком, смотрится на одном дыхании!

Для примера — картинка с крупнейшими M&A этого и прошлых лет. Видно, как измельчали M&A в этом году. А крупнейшая сделка — все ещё наша портфельная компания Alpine, купленная Vertex за $4.9B!

Если хотите участвовать в таких историях, пишите.

Завершается отчет очень правильными словами: we aspire to do well by doing good. If we can drive impact and value for patients, returns will come

Boundless Bio (NASDAQ: BOLD)

Наверное, самая запомнившаяся компания из всего калейдоскопа Jefferies. Фишка компании — изучение экстрахромосомной ДНК (ecDNA). Оказывается, у раковых клеток часть ДНК выщепляется из хромосом и существует в ядре самостоятельно, в виде плазмид (кольцевых ДНК). Они могут нести онкогены, дальше происходит вот что: при делении клетки в дочернюю попадает случайно число ecDNA, от нуля до всех. Это создает очень гетерогенную популяцию клеток и прекрасную почву для отбора. При воздействии лекарств отбираются клоны с большим числом ecDNA и теми онкогенами, которые придают устойчивость к лекарствам.

Компания разработала платформу для идентификации мишеней, воздействие на которые препятствует процессу образования ecDNA, и уже вошла в клинику с первыми двумя продуктами, данные будут во второй половине 2025.

Идея отлично, но меня несколько смущает, что мишени у них нашлись уже известные, и полных регрессий опухоли у мышей не всегда удается достичь. Посмотрим на клинические данные.

Насколько прибыльны новые лекарства?

Компаниям мало добиться одобрения лекарства, нужно, чтобы препарат потом хорошо продавался. К сожалению, так бывает не всегда: мы неоднократно видели, как препарат успешно проходил фазу 3, получал регистрацию, а потом продавался из рук вон плохо. На картинке — классная инфографика с разбивкой по терапевтическим областям.

Это важные уроки, поэтому, когда мы принимаем решение об инвестировании в компанию, мы обязательно учитываем конкурентное окружение, уровень потребности, реальную популяцию пациентов, справедливую цену, возможность покрытия страховкой, опыт команды в коммерциализации.

Инженерия тРНК

Еще одна необычная компания с Jefferies — Alltrna. Компания фонда Flagship, одна из немногих в мире, занимающихся модификацией тРНК.

Их первый продукт — тРНК, которая читает стоп-кодон и вместо завершения синтеза белка вставляет аминокислоту. Многие болезни (например, фенилкетонурия) обусловлены как раз мутацией, приводящей к появлению в последовательности мРНК стоп-кодона и синтезу усеченных нефункциональных белков. То есть существует потенциал с помощью одного продукта создать лекарство сразу от многих болезней.

Компания в скором времени собирается в клинику (это будет так называемый basket trial, то есть сразу по нескольким показаниям), а там и IPO не за горами. Будем следить.

Интересно, что в научном совете компании — профессор Массачусетского университета, выпускница МГУ Анастасия Хворова. Она защитила диссертацию в Институте биохимии А.Н.Баха, который был у меня на защите ведущей организацией.

Научный обман

Как доверять научным статьям? Недавнее исследование показало, что доля статьей с фродом (намеренное введение в заблуждение, подделка данных) доходит до 14% даже в достаточно респектабельных журналах! Фрод — огромная проблема, он приводит к излишней трате ресурсов и к подрыву доверия к научному знанию вообще.

Интересный пост рассматривает эту проблему на примере с недавними скандалами в области изучения болезни Альцгеймера. Это сотни статей в самых высокоранговых журналах: Cell, Science, Nature, The Journal of Neuroscience и так далее. В посте перечислены шесть ученых, уличённых в подделке картинок, лабораторных записей и итоговых данных. Поразительный факт — большинство этих ученых продолжают заниматься научной деятельностью, возглавлять лаборатории и сохранять профессорские должности.

Одна из историй подделок — про популярный в России препарат из головного мозга свиньи церебролизин. В РФ входит в список ЖНВЛП и закупается на сотни миллионов бюджетных рублей для "лечения" мозговых нарушений.

Длинная интересная статья про историю и текущее состояние CAR-T в аутоиммунных заболеваниях. Пока результаты потрясающие: десятки пролеченных пациентов, некоторые уже несколько лет как вылечились от системной красной волчанки, то есть буквально могут вести нормальную жизнь без лекарств. А ведь с этой болезнью люди обречены пожизненно принимать все более серьёзную иммуносупрессорную терапию. И — ни одного случая тяжёлых нежелательных явлений, характерных для CAR-T, типа цитокинового шторма.

Однако несколько пациентов все же рецидивировали, и повторное введение им не помогло. Сколько будет таких при расширении клинических исследований? Ведь для первых попыток пациентов тщательно отбирали.

Другой вопрос: как быть со стоимостью производства, которая составляет больше $200K? Ведь таких пациентов раз в сто больше, чем раковых. Сработают ли здесь донорские клетки? Все это мы узнаем в ближайшие пару лет. Какое потрясающее время для биофармы!

Научные прорывы — 2024

Журнал Science объявил о научных прорывах 2024 года. Первые два прорыва — по нашему профилю, и об обоих я писал. Это, во-первых, лекарство для профилактики ВИЧ, которое вводится раз в полгода и обеспечивает защиту на уровне 96-100% по сравнению со стандартной профилактикой. Кстати, интересно, нужно ли повторять старые посты для тех, кто их пропустил? Сделаю-ка первый опрос.

Во-вторых — клетки CAR-T для лечения аутоиммунных заболеваний. Про них я писал много раз, и мы очень внимательно следим за компаниями в этой области. Впрочем, в отличие от ВИЧ-профилактики, им потребуется еще несколько лет, чтобы доказать свою эффективность и безопасность.

Наступает время подводить итоги года, так что подписывайтесь и не переключайтесь.

Редактирование генома

Жутко интересная тема, потому что позволяет проводить точечные манипуляции с геномом, в отличие от более традиционной генной терапии, когда вирусные векторы неизбирательно встраивают последовательности в геном.

Мы начали следить за ней больше 10 лет назад, когда эти компании были частными. В 2016 Editas, Intellia, CRISPR вышли на IPO, в 2018 Доудна и Шарпантье получили Нобеля, а в 2023 состоялось первое одобрение CRISPR. Но не всё так гладко: с нашей, инвесторской, точки зрения эти компании одно время были сильно переоценены, а успеха удалось добиться только CRISPR (да и то если считать успехом 2х за 8 лет).

Editas только что опять сделалась доклинической, закрыв лидерную программу по серповидноклеточной анемии. При том, что данные были очень и очень неплохие.

Появились новые компании: Beam, Prime и др., но всем им еще предстоит убедить рынок в своей ценности. Я не сомневаюсь, что для них придет время, но пока мы смотрим на них осторожно.

В комментах — несколько полезных таблиц.

Ландшафт мРНК-компаний

Красивая картинка с компаниями, которые разрабатывают мРНК-препараты. Тут вам и вакцины, и генная терапия, и многое другое. Огромный толчок всей области дал успех Модерны с вакциной от ковида. мРНК-терапии — на острие науки и в центре внимания, с ними связано много надежд, но оправдаются не все! Так что следим за этой областью, не спуская глаз.

Как быстро препарат становится блокбастером?

Скорее всего, уже в первый год после одобрения становится понятно, оправдает препарат блокбастерные ожидания или нет.

Среднее время до достижения продаж для лекарств, вышедших на рынок после 2014:
В $1 млрд: 3 года
В $5 млрд: 5,5 лет
В $10 млрд: 6,6 лет

Мне интересно было бы также посмотреть статистику продуктов, которым прочили блокбастерный статус, а они его не оправдали, и проанализировать причины. Первым в голову приходит адуканумаб, ну здесь всё понятно, я это уже много раз разбирал. Perplexity привел еще несколько примеров: канакинумаб, которому прогнозировали расширение показаний, Verdiperstat по боковому амиотрофическому склерозу (история, похожая на Amylyx) и Vioxx (rofecoxib), противовоспалительное, которое пришлось вывести с рынка, потому что он повышал сердечно-сосудистые риски.

Поздравляю, Mesoblast!

Первое одобрение мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в США!

Австралийская компания Mesoblast — старый знакомый со сложной судьбой. Препарат донорских клеток из костного мозга был разработан компанией Osiris Therapeutics, которая зарегистрировала его в Новой Зеландии (2011) и Канаде (2010), а затем продукт был продан Mesoblast, продолжившей разработку и зарегистрировавшей продукт в Японии (2015).

Применяется он по показанию "рефрактерная к стероидам реакция трансплантат против хозяина (rGVHD)" у детей. Это осложнение после пересадки органов, которое встречается у нескольких тысяч детей в мире в год.

В США компания дважды (!) получала отказ FDA, несмотря на положительную рекомендацию независимого комитета — вопросы вызывала как эффективность, так и процесс контроля производства. И вот, наконец, долгожданное одобрение. Правда, рынок в США всего 400-500 пациентов в год (максимум), и мне не очень понятно, как компания может стоить больше $2B, при том, что продажи у нее мизерные. Но с регуляторной точки зрения прецедент важный.

Вот что значит показать результаты хуже, чем ожидал рынок. Снижение массы на 23% через 68 недель уже не устраивает, надо было не менее 25%.

Это вышли результаты по Cagrisema — комбинации семаглутида с агонистом амилина. Кстати, не знаю, почему были такие ожидания, он не казался лидером.

Минус 100 миллиардов долларов капитализации — и вот уже Novo Nordisk стоит меньше, чем ВВП Дании!

Так и упадет ниже LVMH, глядишь.

Know thy cells

Просто красивая (хотя и безумно упрощенная) картинка. У меня когда-то была футболка от этой компании с надписью know thy cells и иммунными клетками. Это игра слов c выражением Know thyself — "познай себя", высеченным над входом в храм Аполлона в Дельфах.

Одобрен первый препарат по сонному апноэ

И это... конечно, тирзепатид! Обструктивное сонное апноэ — тяжелое осложнение ожирения, которое сопровождается храпом, нарушением сна и лежит в основе таких последствий, как артериальная гипертензия и рост сердечно-сосудистых рисков. Основной метод его лечения — CPAP (Continuous Positive Airway Pressure), то есть аппарат, который через маску нагнетает воздух в дыхательные пути под давлением и за счет этого устраняет апноэ.

Как пишет сомнолог Александр Мельников, «метод очень эффективный, но не самый комфортный, связанный с определенными психологическими проблемами — и в результате с невысокой комплаентностью, то есть многие пациенты предпочитают храпеть, задыхаться, не высыпаться — но не привязывать себя к аппарату. Не самое дальновидное поведение, но, увы, широко распространенное».

В клиническом исследовании тирзепатида в течение года на людях с ожирением почти у половины участников показатели дыхания во сне стали такими же, как у здоровых людей! Индекс апноэ-гипопноэ, характеризующий степень тяжести апноэ сна, снизился в среднем вдвое — и на фоне CPAP, и без (в контроле почти не изменился). Конечно, как и в других исследованиях, наблюдались нежелательные явления со стороны ЖКТ, и пока неизвестно соотношение пользы и риска при долговременном применении, а также насколько препарат сможет заменить CPAP, но это всё равно впечатляющие результаты — ни один лекарственный препарат раньше такого не добивался