Генная коррекция — впервые системно прямо в организме людей!

Компания Beam доложила о положительных результатах применения технологии редактирования оснований (base editing) прямо в человеческом организме. Это какой-то космос: больным с генетическим нарушением — дефицитом альфа-1-антитрипсина (я недавно писал о нем) ввели липидные наночастицы с двумя РНК: кодирующей фермент дезаминазу, которая и осуществляет редактирование, и направляющей, которая указывает, что именно редактировать.

У всех трех пациентов, получивших высшую дозу препарата, уровень альфа-1-антитрипсина поднялся выше необходимого для защиты организма от негативных последствий дефицита.

В отличие от технологии редактирования РНК компании Wave, применение генного редактирования предполагает всего лишь одну инъекцию, способную потенциально вылечить пациента на всю жизнь.

Банкротство 23andMe или Почему мы не инвестируем в диагностику?

Про 23andme не написал уже только ленивый (рекомендую эти два текста), поэтому я не буду повторяться, а объясню, почему мы (и другие топовые биотех-инвесторы) не инвестируем в диагностику и девайсы.

Есть иллюзия, что разработка медицинских устройств и диагностических тестов менее рискованная, чем лекарств. И правда, получить регуляторное одобрение для лекарств сложнее, дольше и риски выше. Однако если лекарство доказало превосходство в фазе 3 и при этом потребность в нем большая, то его коммерциализация не составит труда. Напротив, устройствам и диагностике после выхода на рынок приходится доказывать свою полезность. Новый тест должен быть не только точным и удобным — он должен приводить к изменению стратегии лечения, которое значимо повлияет на исходы здоровья: смертность, качество жизни и так далее. Вспомним, как долго разбирались с полезностью КТ легких, например, — это зачастую требует очень длинных исследований на десятках тысяч пациентов. Ну а 23andMe вообще были не про полезность в медицинском смысле. Это в чистом виде развлекательная генетика, большинство мутаций — бесполезная информация. Ну узнали вы, что у вас на 10% повышен риск болезни Альцгеймера, и что? Вы будете вести более здоровый образ жизни? И стоило ради этого сдавать тест? Про это есть нестареющий текст Алины Корбут. Как-то я был на пленарной лекции Джорджа Чёрча, он попросил поднять руку тех, у кого есть полный геном, в аудитории из 2000 человек таких оказалось меньше 10. Он сказал "ну да, вы же тут все биологи и медики".

Еще одна проблема — рынок устройств и диагностики сильно концентрирован, гораздо сильнее, чем фарма. Тягаться с монстрами типа Roche Diagnostics, Thermo Fisher или GE Healthcare очень сложно, и в этой области не сложилось такой модели как в биофарме, когда крупные компании заключают много партнерств и покупают много мелких. В итоге сделок M&A в области девайсов меньше, а оценки компаний ниже. Это не значит, что ярких кейсов нет совсем, просто по итогу возможностей для инвестора меньше.

Так что инвестируйте в биофарму вместе с нами!

Снова редактирование in vivo

Компания Verve Therapeutics (NASDAQ: VERV) недавно получила разрешение от FDA на начало клинического исследования системного in vivo редактирования генома у пациентов с редким заболеванием — гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Терапия представляет собой одноразовую инъекцию, ведущую к инактивации гена, кодирующего PCSK9. Против этого белка на рынке уже есть несколько антител и РНК-препарат, снижающие уровень ЛПНП-холестерина (ЛПНП — липопротеины низкой плотности), которые назначаются пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями для профилактики инфарктов и инсультов. Отключение этого гена, видимо, безопасно — есть люди с "природной" мутацией такого плана, у которых вроде наблюдаются только положительные эффекты.

Я ожидал этого момента: если генное редактирование окажется безопасным и эффективным при редком заболевании, для него впервые откроется путь к применению для гораздо более широкого круга показаний. Представьте, что можно будет удалить этот ген у всех людей еще до рождения и тем самым снизить смертность от инфарктов и инсультов!

Пишите мне, чтобы инвестировать в подобные истории

Трансгенные животные и современная медицина: сломать, чтобы починить

Ловите традиционный пятничный (мега)лонгрид про современные способы создания животных моделей, на которых потом исследуются лекарства.

На самом деле, из раза в раз мы сталкиваемся с тем, что удовлетворительных моделей многих человеческих заболеваний не существует, и единственный способ проверить, работает ли лекарство, — провести клинические исследования. Это одна из причин печальной цифры в 90% провалов лекарств. Однако ситуация постепенно улучшается, и трансгенные животные — один из способов.

Увольнения в FDA и будущее биотеха

Администрация Трампа продолжает разгром науки, но находятся и оптимисты (см. рисунок и статью), которые говорят, что урон будет краткосрочным.

В пятницу стало известно, что увольнения в FDA коснутся почти трети сотрудников. По словам Минздрава США, они не затронут инспекторов и ревьюеров, но очевидцы говорят, что и в лекарственной области изменения уже чувствуются: затягиваются сроки, не хватает людей.

Уволился глава CBER (Center for Biologics Evaluation and Research) Питер Маркс — из-за несогласия с антинаучной и антиваксерской позицией Роберта Кеннеди. Питер и сам фигура противоречивая, но всё же его решения основаны на научных данных, в отличие от решений администрации Трампа. Он играл важную роль в стимулировании инноваций со стороны FDA, особенно в области вакцин, генных и клеточных терапий. Вся надежда оптимистов теперь — на Марти Макари, нового начальника FDA, которому теперь нужно стабилизировать ситуацию и подтвердить приверженность FDA (и — на словах — администрации Трампа) инновациям.

Еще одна проблема — тарифы. Конечно, они повысят стоимость разработки и стоимость самих лекарств (чего Трамп вроде как хотел бы избежать). В ответ фармкомпании выразили готовность инвестировать в производство в США, лишь бы тарифы не вводили.

В краткосрочной перспективе, по мнению авторов статьи, пострадают компании, которые зависят от решений CBER, но в долгосрочной перспективе с ними всё будет ОК, как и с компаниями, у которых уже есть продукты на рынке. А вот компаниям, у которых данные не очень и регуляторный путь не вполне ясен, придется тяжело. Data is King.

Наш портфель содержит смесь компаний разных типов, и наши три главных кита — потребность, команда, данные. Так что инвестируйте с нами!

Всем интересующимся темой искусственного интеллекта, генетического тестирования и наукой продления жизни — читайте новый материал на Биомолекуле!
https://biomolecula.ru/articles/ii-i-genetika-kak-rossiiskie-neiroseti-uchatsia-chitat-dnk-i-sozdaiut-personalizirovannuiu-meditsinu

Лекция начинается через 5 минут, во время трансляции можно будет задавать вопросы. Подключайтесь!
https://www.youtube.com/live/b7ThsxrGZwA?si=JFnrfCtHoxmbcYRf

FDA отказывается от животных?

Конечно, пока не совсем. В четверг была опубликована дорожная карта по снижению использования животных в доклинических исследованиях, касающаяся в основном антител. Агентство предлагает постепенно заменять токсикологические исследования на животных альтернативными подходами: органоидами, органами на чипе, in silico данными (включая AI/ML-подходы) и другими. Кроме того, предписывается более активно использовать клинические данные из других регионов. На первых порах этот документ предполагает сбор информации и валидацию новых методов наряду с традиционным тестированием на животных, а также различные стимулы для компаний, которые будут использовать такие подходы.

Похожая программа уже давно внедряется EMA, только в более плавном варианте. Делается это не только для того, чтобы снизить истребление животных (которых действительно уничтожают миллионами в ходе медицинских исследований), но и потому, что данные, полученные на животных, часто нерелевантны для человека. Ведь не зря же 90% лекарств проваливаются в клинических исследованиях, несмотря на то, что он показали эффективность и безопасность на животных.

Однако противники резких движений говорят, что животных, конечно, жалко, но людей жальче. Эти методы пока не достаточно хорошо разработаны, чтобы заменить тестирование на животных. Скажем, один орган не может учесть взаимодействие с другими органами, особенно с эндокринной и иммунной системами организма. Ссылаются на статью 2017 года, в которой разбираются случаи, где отсутствие тестирования на животных привело бы к трагедиям. Остается надеяться, что FDA будет придерживаться подхода, основанного на рисках, и бездумный отказ от животных не приведет к проблемам.

И вот к этому аспекту есть вопросики. Тот разгром науки и биомедицины, который происходит сейчас под руководством администрации Трампа, уже привел к нарушением в работе FDA, и хотя там вроде собираются вернуть часть уволенных (опомнились?), последствия бездумных, антинаучных действий Кеннеди и Ко будут ощущаться еще долго. И пока эта Трамп у власти, всегда есть опасность, что решения будут приниматься не на основе научных данных, а в угоду политической конъюнктуре.

А тем временем акции крупнейшей доклинической организации Charles River (NASDAQ: $CRL) упали на 27%, а акции компании Recursion (NASDAQ: $RXRX), занимающейся AI-разработкой лекарств, наоборот, подорожали на 20%. Будем следить за ситуацией.

Пишите, чтобы инвестировать с нами.

Лечение шизофрении, депрессии и других психических расстройств

На Биомолекуле вышел текст о важной и сложной теме: лекарственном лечении психических и психиатрических расстройств.

Знали ли вы, что первые антидепрессанты появились из-за избытков ракетного топлива? Или что в прошлом году было одобрено лекарство от шизофрении нового класса, впервые за 70 лет?

Множество подробностей об истории открытия, механизмах действия и сложностях применения психофармакологических лекарств — в нашем лонгриде:
https://biomolecula.ru/articles/lekarstva-ot-psikhicheskikh-rasstroistv-kak-ne-soiti-s-uma-v-epokhu-sovremennoi-farmakologii

AI вылечит все болезни через 10 лет! Или нет?

Очередной пост моего любимого острого на язык блогера Дерека Лоу посвящен интервью, которое дал CEO Google DeepMind, Демис Хассабис. DeepMind — это компания, создавшая AlphaFold, за который в прошлом году была вручена Нобелевская премия. Демис в интервью объявил, что всё в нашем теле зависит от белков, и что успехи AI, возможно, позволят через 10 лет справиться со всем болезнями. Угадайте, какова была реакция Дерека. Лучше прочтите его пост, но тут я вкратце перескажу.

Во-первых, от белков в организме зависит далеко не всё. Малые молекулы, нуклеиновые кислоты, ионы металлов, да даже вода играют огромную роль. Малые молекулы (а тем более взаимодействие их с белками) средствами современного ML моделируются плохо. Дерек напоминает, что успехи связаны с большими языковыми моделями. Аминокислоты — это язык. А вот физика взаимодействия лигандов и растворителей с белками — пока нет. В этой области, а тем более в области фармакологии, у нас пока слишком мало больших и чистых данных. Как говорит Дерек, ML не создает нового знания. Он хорош для анализа существующих данных, и уже справляется с этим гораздо лучше людей. Однако данных для того, чтобы вылечить все болезни, у нас пока недостаточно.

Оптимистический взгляд, по Дереку — это надежда на то, что AI/ML несколько улучшит продуктивность процесса разработки лекарств, снизит процент неуспеха. От себя добавлю, что вот такой overpromising может нанести вред всей области: через несколько лет инвесторы устанут от хайпа, который не сопровождается реальными результатами, и область AI/ML может лишиться венчурного финансирования, как это произошло, например, с областью longevity.

Пишите мне, помогу с вашими разработками и инвестициями в биофарме!

Разгром биомедицины в США: хроника

Журналисты из STAT опубликовали таймлайн того, как администрация Трампа демонтирует систему здравоохранения США, причем явно безо всякого анализа и плана, по принципу "разрушим до основанья, а затем...", с применением цензуры и лжи, в лучших традициях Сталина и Мао.

Последняя новость — лишение финансирования 30+-летнего исследования женского здоровья, которое, по подсчетам экономистов, уже позволило спасти тысячи жизней и сэкономить $30+B (при том, что стоило в среднем $20M в год). Сторонники Трампа, наверное, довольны: главное, не Байден.

При этом коммерческий биотех и фарма находятся в относительной безопасности (если не считать тарифов, которые приведут к удорожанию и разработок, и лекарств): новый глава FDA высказался в том духе, что агентство будет и дальше поддерживать инновационные разработки в области редких болезней, генной и клеточной терапии.

Но без фундаментальной науки и образования в долгосрочной перспективе биотех в США ждет печальное будущее. И это в тот момент, когда Китай ускорился в этой области как никогда. Будем надеяться, что морок пройдет и ущерб, нанесенный администрацией Трампа, удастся хотя бы частично откатить.

Эволюция как алгоритм

Вышла любопытная статья, анализирующая процесс эволюции живых существ с алгоритмической точки зрения. Оказывается, чем позже возник организм в ходе эволюции, тем у него в среднем длиннее гены. Однако длина белков перестает расти после перехода от прокариот к эукариотам. То есть получается, что дальнейшее усложнение организмов происходит в основном за счет роста некодирующих последовательностей.

Авторы увидели тут сходство с фазовым переходом в поведении поисковых алгоритмов. Они предлагают рассматривать эволюцию как гигантский алгоритм поисковой оптимизации, где каждый вид представляет собой приближение к решению.

Модель, построенная с использованием такого подхода, дает хорошее предсказание для времени появления эукариот ~2,6 млрд лет назад, примерно через миллиард лет после LUCA (last universal common ancestor). Критическая длина, при которой это произошло, составила 1500 пар нуклеотидов, что тоже похоже на правду.

Извините, что залез не в свою тему, но так интересно, что не могу молчать. Пусть специалисты поправят, если я где-то ошибся

Крендель в мочевом пузыре

Когда в 2014 году нам попал на рассмотрение этот проект, мы рассмеялись и отклонили его, хотя инвесторы были очень крутые — Flagship, Third Rock Ventures. Речь шла о том, чтобы вводить женщинам в мочевой пузырь гибкую трубочку, медленно высвобождающую лидокаин, для снятия боли при цистите. Однако через пару месяцев мы с недоумением увидели, что Аллерган купил права на эту разработку за общую сумму почти в $600M. Правда, первоначальный платеж составил около $60M и остальных денег компания, скорее всего, не увидела, потому что продукт полностью провалился в клинике, то есть по сути мы оказались правы.

Однако разработчик Taris не унывал: второй попыткой стал гемцитабин в том же претцле для лечения рака мочевого пузыря. Мы снова рассмотрели проект (это был 2017 год) и пришли к заключению, что по неинвазивному раку перспективы есть, а по инвазивному — скорее нет. Так и вышло!

J&J купили Taris в 2019 году, и в прошлом году сообщили о неудаче в инвазивном раке мочевого пузыря. И только что, на конференции AACR-2025, — об успехе лечения неинвазивного рака. Полный ответ наступил у 45% пациентов и продержался более 12 месяцев.

Тут есть несколько важных выводов:
— компанию могут купить, даже если технология не очень перспективная: важно также, кто разработчики и инвесторы;
— рассчитывать на это нельзя: покупка компаний — непредсказуемое событие;
— нужно оценивать характеристики продукта, потенциальный рынок и много других параметров, чтобы принимать рациональные решения об инвестировании.

Пишите мне, чтобы инвестировать вместе!