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[미래에셋 김승민] 이뮤노반트 IMVT 1402 컨콜 내용

▶내년에 FDA와 미팅에 대해 궁금한데, IgG가 바이오 마커로서 효능을 고도로 예측하는 환경에서 3상으로 바로 가기 위한 동의가 FDA와 회의의 핵심인가?
- 우리는 Pivotal(3상) 프로그램 진입하기전에 항상 FDA와 논의할 것. CMC 패키지와 같은 매우 다양한 것들을 포함하는 공식적인 승인이 있는 것은 아님. 일반적으로 FDA 소통에서 용량 설계와 효능 정도 등 주요 매개 변수에 대한 개념적 정렬 미팅. 용량에 대해 이 계열의 IgG는 매우 강력한 바이오마커이기 때문에 많은 논쟁이 있을 것으로 예상하지 않음. 효과 크기에 대해서는 스폰서가 추정해야하는것인데 너무 보수적이라면 시험 비용이 매우 비쌎기 때문에 벗어나고 싶지 않을것. 너무 공격적이라면 임상이 실패할 위험. 물론 효과 크기와 관련해 원칙적으로 FDA와 합의를 얻어야 함
많은 논의가 시험 설계와 관련되어 있음. 일부 적응증에 대해서는 임상시험 설계, 포함, 제외 기준, 1차 평가변수, 위약 대조 기간등의 주요 원칙은 많은 적응증에서 해당 매개변수는 꽤 표준화되어 있음.

▶내년 초. 우선순위 지정, 재정 계획, 일종의 다른 시나리오 계획, FDA와 상호작용을 통해 우리가 배운 내용을 통해 최종 결정을 내리고 나아갈 것. 24년은 공격적으로 진행

▶의미있는 임상적인 차이를 유도하기위해 IgG를 낮추는데 필요한 대략적 최소 차이?
- 면역 체계가 더 크게 강화되고 단일 자가 항체가 존재하는 것 이상으로 더 많은 염증 과정이 나타나는 징후가 IgG 감소가 중요한 질병 그룹. 예로, 류마티스 관절염, CIDP가 가능. 중증 근무력증의 경우 신경근 접합부에 염증이 많지 않음. 일부 보체 활성화는 있지만 신경근 접합부에는 광범위한 세포 침윤이 없음. 반면 CIDP, 류마티스관절염 등은 자가 항체 외에도 많은 다른 면역세포와 사이토카인을 볼수 있음. 따라서 면역 체계가 훨씬 더 활동적인 상황에서 자가항체를 줄이기 위해 매우 표적화된 접근 방식을 취하고 있다면 훨씬 더 깊이 들어가야하는 것이 논리적이라고 생각
얼마나 깊이 들어가야 하는지, 가 퀘스쳔인데. IgG 를 65% 줄이면 효과 크기는 얼마나 되나, 80% 줄이면 얼마나 되나? 시기에 따라 조금 다른 것 같음.
- 류마티스관절염 같은 경우 ACR50에 대한 니포칼리맙 시험의 효과 크기는 약 15%. 비슷한 집단을 대상으로 연구된 다른 물질을 살펴보면 그러한 연구가 많이 있었다고 생각. 20~25% 수준. 난치성 RA의 경우 측정 ACR 15% 효과 크기에서 25% 효과 크기로 이동하면 엄청난 진전을 이룬 것.
- 중증근무력증과 같은 다른 질환에서 더 중요한 것은 MGDL의 수준이 4%에서 4.5% 또는 4%에서 5%로 변화하는 것보다 얼마나 많은 심층 반응을 확보하느냐 임. 매우 높은 반응을 얻은 사람의 비율 얼마나 되나? 비브가르트 라벨에서는 40%사람들이 MGADL 에서 6점 이상의 개선을 얻었고 그런 사람들은 극적인 개선. 따라서 중증근무력증은 심층 반응률 40%에서 50% 정도 이동할수 있다면 정말 의미있을 것.
- 오랫동안 연구하지않은 그레이브스병과 같은 다른 사례의 경우 디자인을 정의하기에 좀 어려운 일이 될것. 위약 대조 기간을 얼마나 오래 수행할것인지, 반응 지속성을 어떻게 입증할것인지, 항갑상선제를 어떻게 감량할 것인지가 될 것. 바토클리맙 그레이브스병에서 FcRn 억제 이점을 가지고 있으며 강력한 FcRn 억제제와 항갑상선 약물의 조합이 많은 그레이브스 환자를 갑상선 기능 저하증으로 만들 수 있음을 보여줌 그래서 메티마졸을 제거해야할 것.
- 잘 연구된 일부 적응증에 대한 새로운 적응증에 대한 시험 설계에 대해 논의할 것이 많음. 그 회의는 좀더 간단해질 것 구체적으로 CIDP와 같은 적응증.

▶12월 바토클리맙 임상에서 어떤 수준의 효능이 임상적으로 의미있다고 간주되는지?
- 효능측정은 항갑상선제를 늘리지 않고도 갑상선 호르몬을 정상화하는 것. 환자는 합리적인 용량으로 항갑상선제를 복용해야하고 여전히 갑상선 기능 항진증 상태를 유지해야함. 그레이브스의 갑상선 기능 항진증이라는 측면에서는 항갑상선 약물 치료에도 불구하고 통제가 되지 않음. 그런 사람 중 얼마나 12주 동안 자발적으로 갑상선 기능이 정상화 되는지에 대한 데이터는 실제로 없음.
이 환자들은 모두 항체 양성이고, 항체 양성인 사람들은 자연적으로 완화될 가능성이 거의 없음. 다만 시간이 지남에 따라서 항체가 음성이 되기도 함. 위약군이 있는 경우 효능 종점(갑상선 기능 정상화)에 도달하는 위약 환자 수가 매우 매우 적다는 것을 우리가 기대하는 환자 그룹. 10% 수준. 보수적으로 15%라고 가정. 1차 평가 변수에서 활성 치료와 위약 간의 절대 차이가 35%인 것 같음. 따라서 15%+35%로 50%. 바토클리맙 치료로 인해 환자의 50%가 갑상선 기능이 정상화된다면 정말 좋은 결과를 얻은 것이라고 생각. 50%는 우리가 이 적응증에 대해 확인해야할 일종의 기준.

▶바토클리맙 임상 1차 평가변수가 1402 3상의 평가 변수와 유사할지?
- 2상 엔드포인트가 3상 엔드포인트가 될지 여부는 대략 동일 할 것. 그레이브스병의 경우 생체지표가 아니라 실제로 갑상선 호르몬 수치인 T3, T4 상태에 대한 혈액 검사를 받음. 무엇이 정상 갑상선이고, 갑상선 항진증인지 정의하는 것은 쉬움. 우리는 항 갑상선 약물의 증가 없이 정상 갑상선 상태가 되는 것으로 정의. 꽤 합리적인 1차 평가변수라고 생각. 기관과 논의한 후 바토클리맙 데이터를 살펴보고 그것이 긍정적이라고 가정한 후 그들과 논의를 진행한 후 반응자 분석 등을 사용하는 측면에서 약간 다를 수 있음.

▶ITP 적응증 or 비브가르트 SC ITP 실패에 대한 생각?
FcRn 저해제의 엄청난 장점은 적응증이 많다는 것. ITP는 개발중인 업체들에게도 우선순위 상위 적응증은 아니라고 생각. 예전 데이터는 미미했고, 솔직히 ITP를 가지고 있는 많은 사람들에게 합리적으로 좋은 치료법이 있음. TPO 및 기타 에이전트. 우리는 여러가지 적응증 목록의 중간 순위로 ITP를 시작함. 오늘의 argenx 데이터 이후 아마도 한단계 더 낮아질 것이라고 생각. 확실히 기회가 있음. 더 깊은 IgG 감소를 보이면 됨. 우리가 PoC에서 테스트하고 싶은 것. 오늘 이 데이터 상당한 IgG 감소에도 불구하고 ITP에 충분한 효과 크기가 있다고 확신할 수 없다고 생각. Pivotal 임상을 시작할수 있다고 하더라도 그것은 너무 위험하고 재정적으로 현명하지 못할 것. 80% 수준의 IgG 감소가 ITP 환자의 특정 집단에서 중요할수 있는지 여부를 결정하기위해 대규모 연구는 필요하지 않고 합리적인 규모의 PoC 진행 할듯

▶J&J 니포칼리맙 류마티스관절염 데이터 관련? 대규모 시험 하려면 파트너가 필요한가?
- IgG 감소 레벨과 임상 효능 사이의 강한 상관관계를 보여주는 다양한 유형의 분석이 있음. RA는 많은 경험을 가지고 있는 대기업이 가속화하거나, 우리 자체적으로는 점진적으로 진행할 수 있는 영역

▶RA 적응증 관련 PoC(2상) 을 하나? 3상으로 들어가나?
3상(pivotal) 시작할 준비가 되어 있지는 않지만 신중하게 설계된 2상(PoC) 수행할 준비는 될 수 있음.
얀센은 RA에 경험이 많고 알부민 LDL에 도달하지 않고 IgG를 크게 감소시킬수 없는 자산(니포칼리맙)을 가지고도 또다른 PoC를 시작하기로 결정. 두번째 PoC. 항인터페론과 병용요법.
만약 우리가 RA에서 뭔가를 하게 된다면, 그것은 곧바로 pivotal 보다는 PoC가 될 가능성이 훨씬 높다고 생각

▶1402의 뛰어난 프로필을 고려할때 1401(바토클리맙)을 계속 발전시킬 시나리오는?
바토클리맙을 이용한 새로운 임상이 시작될 것으로 예상하지 않음. 오히려 우리가 시작하는 모든 새로운 프로그램은 1402를 사용하게 될것이며 이미 그레이브스병과 CIDP에 대해 꽤 광범위하게 이야기 했음.

▶1402 알부민 감소와 LDL 증가 관련
임상시험에서 위약과 동일한 수준. 현재까지 인체 데이터 보면, 바토클리맙으로 인한 LDL 변화의 이유가 알부민 감소 때문이라는 걸 시사.
니포칼리맙은 알부민 9% 감소, LDL 5% 증가. 로자놀릭시주맙은 알부민 4% 감소, LDL 0% 변화(바토클리맙 저용량과 비슷).

미래에셋 제약/바이오 김승민

한국/미국/중국 바이오 업종에 대한 발간 자료와 의견 공유.

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