БИОМАРКЕРЫ РАКА ПРОСТАТЫ.
Биомаркеры крови.

1. Индекс здоровья простаты (Prostate Health Index - PHI):
👉анализ комплекcа трёх различных фракций ПСА в сыворотке крови: ПСА общий (ПСАобщ), ПСА свободный (ПСАсв) и [–2]проПСA;
👉предложено использовать у мужчин с уровнем ПСА общего в «серой зоне» (от 2 до 10 нг/мл) при первичной отрицательной биопсии для принятия решения о необходимости повторной биопсии.

2. Панель четырёх калликреинов 4K-тест (4Кscore)
👉учитывает уровень 4 разных маркеров калликреина (ПСА общий, ПСА свободный, ПСА интактный и калликреин 2(hK2)) в сочетании с возрастом и данными пальцевого ректального исследования;
👉на основании валидированных результатов биопсию простаты необходимо проводить большинству мужчин, у которых показатель 4Kscore теста выше 7,5 %; 👉референтные интервалы результатов 4Kscore теста следующие: низкий риск < 7,5 %, средний риск – 7,5–19 %, высокий риск: ≥ 20 %.

❗️Несколько проспективных многоцентровых исследований продемонстрировали, что как тест PHI, так и 4Кscore превосходят результаты по выявлению рака простаты такого показателя как соотношение общего ПСА к сводному ПСА, с лучшим прогнозированием развития клинически значимого рака простаты у мужчин с уровнем ПСА в диапазоне 2–10 нг/мл. При прямом сравнении оба теста показали одинаковые результаты.

3. Тест The Stockholm3
👉модель прогнозирования, основанная на нескольких клинических показателях (возраст, анамнез рака простаты у родственником первой степени и результат предыдущей биопсии), биомаркерах крови (общий ПСА, свободный ПСА, соотношение свободного ПСА к общему ПСА, человеческий калликреин 2, макрофагальный ингибирующий цитокин-1 и микросеминопротеин-β [MSMB]);
👉является полигенным показателем для прогнозирования риска развития рака простаты с градирующей группой ≥ 2;
👉показано, что данный тест снижает процент клинически незначимого рака простаты при использовании в сочетании с МРТ в популяция ПСА-скрининга ПСА.

4. Тест Proclarix®
👉тест, который оценивает вероятность возникновения клинически значимого рака простаты по результатам измерения тромбоспондина-1, катепсина D, общего ПСА, процента свободного ПСА и возраста пациента;
👉коррелирует с обнаружением клинически значимого рака простаты, особенно в случае сомнительных результатов МРТ (поражения PI-RADS 3).

ПРОДОЛЖЕНИЕ👇👇👇

БИОМАРКЕРЫ РАКА ПРОСТАТЫ (ПРОДОЛЖЕНИЕ).
Биомаркеры мочи

1. Prostate cancer gene 3 (PCA3)
👉матричная РНК, количество которой в злокачественных клетках в 60 раз выше, чем в нормальных клетках ПЖ;
👉потенциальный маркер рака простаты, который может быть применен для пациентов с уровнем ПСА от 2,0 до 10,0 нг/мл;
👉клиническая полезность коммерчески доступного теста мочи Progensa на PCA3 для принятия решения о биопсии остается неопределенной. Тем не менее, объединение результатов МРТ с оценкой PCA3 может улучшить стратификацию риска.

2. Тест SelectMDX
👉разработан для выявления мужчин с клинически значимым РПЖ до проведения биопсии или для тех, у кого ранее были получены отрицательные результаты биопсии;
👉основан на выделении биомаркера мРНК из мочи;
👉по уровню экспрессии генов HOXX6 и DLX1 возможно определить не только риск развития рака простаты, но и его агрессивность до проведения биопсии.

3. Тест MiProstateScore (Michigan Prostate Score)
👉появление химерного гена TMPRSS2-ERG (слияние трансмембранной протеазы серина 2 (TMPRSS2) и гена ERG) является ранним генетическим изменением, спусковым механизмом онкологического процесса в простате;
👉слияние TMPRSS2-ERG (слияние трансмембранной протеазы серина 2 (TMPRSS2) и гена ERG) может быть обнаружено в 50% рака простаты и не выявляется в нормальной ткани простаты и при ДГПЖ;
👉обнаружение TMPRSS2-ERG в моче в сочетанием с экспрессией PCA3 и показателем сывороточного PSA (Mi(chigan)Prostate Score [MiPS]) обеспечивает высокую точность в выявлении рака простаты с чувствительностью и специфичностью 80 % и 90 % соответственно.

4. Тест ExoDx Prostate (Intelli Score) (EPI)
👉экзосомы, секретируемые раковыми клетками, могут содержать мРНК, определение которых имеет диагностическое значение для выявления рака простаты высокой степени злокачественности;
👉использование экзосомного анализа мочи ExoDx Prostate IntelliScore позволило избежать 27% ненужных биопсий;

ПРОДОЛЖЕНИЕ👇👇👇

БИОМАРКЕРЫ РАКА ПРОСТАТЫ (ПРОДОЛЖЕНИЕ).

Биомаркеры мочи и сыворотки крови, а также тканевые биомаркеры были предложены для улучшения выявления и стратификации риска пациентов с раком простаты, потенциально уменьшая количество ненужных биопсий. Однако для подтверждения их эффективности необходимы дальнейшие исследования. Как видите, согласно Европейской Ассоциации Урологов 2024, использование данных биомаркеров относится к слабой рекомендации.

Для коллег, которые особенно заинтересовались данной темой, оставлю здесь ссылку на систематический обзор молекулярных биомаркеров для выявления клинически значимого рака простаты.
В данном обзоре представлены следующие результаты:
Четыре проанализированных теста (два анализа мочи и два анализа крови) демонстрируют способность идентифицировать ≥95% пациентов с клинически значимым раком простаты:
👉Progensa PCA3 с пороговым значением 15;
👉MiProstateScore с пороговым значением >10;
👉PHI, с любым показателем в пределах от 15 до 30;
👉тест 4Kscore, предполагающий риск клинически значимого рака простаты при показателе ≥7,5%.

Использованная литература (уже добавлены в папку):
1. EAU - EANM - ESTRO - ESUR - ISUP - SIOG Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2024.
2. Абоян И. А., Федотова Е. Н., Шевченко А. Н., Пакус С. М., Максимов А. Ю., Филатова Е. В., Хомутенко И. А., Комарова Е. Ф., Гуськова Н. К. Современные
биомаркеры рака предстательной железы. Исследования и практика в медицине. 2021; 8(4): 96-108. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2021-8-4-10.

ЭКСТРАПРОСТАТИЧЕСКОЕ РАСПРОСТРАНЕНИЕ (ПРОДОЛЖЕНИЕ)
Теперь немного данных из публикаций📖:
👉ЭПР > 1 мм (радиальное расстояние) и протяженность положительного хирургического края > 2 мм были независимым предиктором биохимического рецидива (BCR) [Kir, G. et al., 2020];

👉радиальное расстояние (РР) - расстояние, на которое опухоль выступает перпендикулярно за внешний край "капсулы" простаты;

👉было предложено классифицировать стадию pT3a путем объединения показателя радиального расстояния (с пороговым значением 0,75 мм) и количества ЭПР:
- pT3a1 - РР ≤ 0,75 мм и любое количество очагов ЭПР;
- рТ3а2 – РР 0,75–2 мм и один очаг ЭПР;
- pT3a3 - РР > 2 мм и любое количество очагов ЭПР или РР 0,75–2 мм и более двух очагов ЭПР;

👉выделены два основных типа роста ЭПР:
- шпилеобразные (радиальное расстояние в 2 раза и более превышает циркулярную длину);
- сидячие на широком основании (остальные случаи);

👉важно определиться с фокальностью ЭПР:
- прерывистые фокусы ЭПР, являющиеся частью одного опухолевого узла - это один очаг ЭПР;
- фокусы ЭПР из разных опухолевых узлов - множественное ЭПР;

👉При однофакторном анализе следующие факторы связаны с более короткой выживаемостью без BCR:
- более высокий исходный уровень ПСА (Р<0,001);
- объем опухоли 2–5 см3 (Р=0,012);
- объем опухоли > 5 см3 (Р<0,001);
наличие лимфоваскулярной инвазии (Р<0,001);
- наличие распространения за апикальный край (P< 0,001);
- наличие распространения за базальный край (P< 0,001);
- наличие распространения за циркулярный край (P< 0,001);
- наличие распространение на край семявыносящего протока (P<0,001);
- подстадия pT3a1 (P=0,006);
- подстадия pT3a2;
- наличие метастазов в лимфатических узлах (P<0,001).
В многофакторном анализе следующие факторы связаны с более короткой выживаемостью без BCR:
- наличие распространения за апикальный край (P=0,014);
- наличие распространения за базальный край (P=0,015);
- наличие распространения за циркулярный край (P=0,039).
При анализе общей выживаемости (ОВ) Каплана-Мейера не было выявлено значимой разницы (P=0,145).

Использованная литература:
1. https://www.nature.com/articles/s41598-021-93340-3#Fun
2. https://documents.cap.org/protocols/Prostate_4.3.0.0.REL_CAPCP.pdf?_gl=1*10kzrqc*_ga*OTI3Nzc1MzE3LjE3MDQxMDU5MzQ.*_ga_97ZFJSQQ0X*MTcxMjIzNzk3Ni4yNi4wLjE3MTIyMzc5NzYuMC4wLjA.

PD-L1 для уротелиального рака.

1. PD-L1 (SP142)
Анализ VENTANA PD-L1 (SP142) представляет собой иммуногистохимический анализ, в котором используются кроличьи моноклональные первичные антитела против PD-L1 для распознавания белка лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1). Этот анализ был разработан для выявления пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые с наибольшей вероятностью ответят на лечение TECENTRIQ® (атезолизумаб).
❗️Что оцениваем?
Долю площади опухоли, занимаемой PD-L1-экспрессирующими опухоль-инфильтрирующими иммунными клетками (% IC) любой интенсивности.
❗️Что считать позитивным результатом?
IC ≥ 5%.

2. PD-L1 (22с3)
PD-L1 IHC 22C3 pharmDx — первый сопутствующий диагностический препарат, одобренный FDA в качестве вспомогательного средства при выявлении пациентов с уротелиальной карциномой для лечения препаратом КЕЙТРУДА® (пембролизумаб).
❗️Что оцениваем?
Экспрессию белка PD-L1 при уротелиальной карциноме определяют с помощью комбинированного положительного показателя (Combined Positive Score, CPS), который представляет собой количество PD-L1-позитивных клеток (опухолевых клеток, лимфоцитов, макрофагов), деленное на общее количество жизнеспособных опухолевых клеток, умноженное на 100.
❗️Что считать позитивным результатом?
CPS≥10.

3. PD-L1 (SP263)
Анализ VENTANA PD-L1 (SP263) представляет собой качественный иммуногистохимический анализ с использованием кроличьего моноклонального клона анти-PD-L1 SP263, предназначенного для использования при оценке белка PD-L1 в окрашенной формалином и залитой в парафин (FFPE) ткани уротелиальной карциномы.
❗️Что оцениваем?
Статус PD-L1 определяется:
👉процентом опухолевых клеток с любой интенсивности мембранным окрашиванием (выше фонового) или процентом окрашенных опухоль-ассоциированных иммунных клеток (IC+) любой интенсивности выше фонового;
👉процент площади опухоли, занимаемой любыми опухоль-ассоциированными иммунными клетками (Immune Cells Present,, ICP), используется для определения IC+, который представляет собой процент площади ICP, демонстрирующей PD-L1-положительное окрашивание иммунных клеток.
❗️Интерпретация результата.
Статус PD-L1 считается высоким, если выполняется любое из следующих условий:
👉≥ 25% опухолевых клеток демонстрируют позитивное мембранное окрашивание;
или
👉ICP > 1% и IC+ ≥ 25%;
или
👉ICP = 1% и IC+ = 100%.
❗️Высокий статус PD-L1, определенный с помощью анализа VENTANA PD-L1 (SP263), был связан с повышенной частотой объективного ответа в одногрупповом исследовании IMFINZI™ (дурвалумаб).

4. PD-L1 (28-8)
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx представляет собой качественный иммуногистохимический анализ с использованием моноклонального кроличьего анти-PD-L1 клона 28-8.
Экспрессия белка PD-L1 определяется как процент поддающихся оценке опухолевых клеток, демонстрирующих частичное или полное окрашивание мембран любой интенсивности.
❗️Что оцениваем?
Экспрессия белка PD-L1 определяется как процент поддающихся оценке опухолевых клеток, демонстрирующих частичное или полное окрашивание мембран любой интенсивности.
❗️Интерпретация результата.
Экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками ≥ 1%, обнаруженная с помощью PD-L1 IHC 28-8 pharmDx, может быть связана с повышенной частотой ответа и увеличением безрецидивной выживаемости при применении OPDIVO® (ниволумаб).

А официальные рекомендации по каждому из вышеперечисленных клонов Вы найдете в папке с полезной литературой.