CAR-T в аутоиммунных заболеваниях

Как я уже писал, это тренд последних лет и один из научных прорывов 2024 года по версии Science. Мы внимательно следим за этой темой — и вот очередной положительный апдейт.

Компания Cabaletta доложила новые данные по десяти пациентам с аутоиммунными заболеваниями. Три пациента с системной красной волчанкой достигли полной ремиссии, у одного с волчаночным нефритом — полный ответ со стороны почек, у всех шести с волчанкой или нефритом улучшение и все они перестали принимать иммуносупрессорные лекарства! По миозиту ситуация пока не такая радужная, но у пациента с дерматомиозитом значительные улучшения, и он прекратил прием препаратов.

Безопасность терапии очень высокая, фактически только у одного пациента были тяжелые реакции, характерные для CAR-T.

Данные такие хорошие, что реакция рынка сегодня будет (и банк Jefferies описывал этот катализатор как high impact). Но вот вопрос: будет она приглушенной, потому что ожидания и так высоки и не все пациенты ответили? Или достаточно сильной, вплоть до short squeeze (у CABA 13% short % of float)? Cabaletta уже преподносила сюрпризы в прошлом, что будет на этот раз? Посмотрим.

Другие катализаторы в этой области из отчета Jefferies — в таблице.

Пишите, если хотите инвестировать в такие истории вместе с нами!

Ландшафт CAR-T в онкогематологии

Семь одобренных продуктов, рынок $6-10B (по разным подсчетам), но сколько еще неудовлетворенных потребностей!

Аллогенные (донорские) CAR-T стали бы решением многих проблем с производством и стоимостью новой терапии, но пока никому не удавалось добиться такой же длительности ответов, как у аутологичных CAR-T. На этом пути погорели уже и Cellectis, и Precision, и другие компании.

Однако Allogene не сдается — недавно они опубликовали данные, где у 58% пациентов с лимфомой (n=33) был полный ответ, а медианная длительность ответа составила почти два года. Это уже сравнимо с аутологичными CAR-T, но удастся ли повторить результаты в опорном исследовании — время покажет.

Может быть, ответом станут генно-отредактированные клетки компаний Beam или CRISPR, посмотрим.

Миодстрофия Дюшенна — есть надежда?

Это врожденное заболевание, обусловленное поломкой одного из самых больших белков в организме — дистрофина, отвечающего за целостность мышц. Компания Sarepta вывела на рынок РНК-терапии против нее начиная с 2016 года, которые продаются на миллиарды несмотря на очень скромную эффективность и отсутствие достаточных доказательств пользы. А в прошлом году со скандалом была одобрена генная терапия, тоже сомнительной эффективности.

Поэтому не прекращаются попытки разработать что-то более действенное. У Solid Bio (NASDAQ: SLDB) и других компаний уже были провалы, но Solid смогли оптимизировать свою генную терапию и сделать еще одну попытку: пока всё удачно. У трех пациентов, которых наблюдали более 3 мес., в 70-88% мышечных волокон наблюдается экспрессия микродистрофина (это усеченный вариант дистрофина, потому что полный ген не влезает в вектор), при том, что порогом эффективности считается 40%. Всего терапию получило 6 пациентов, серьезных нежелательных явлений почти не было.

Акции компании выросли в два раза на таком неожиданном результате.

Пишите, чтобы инвестировать вместе с нами!

Пренатальное лечение СМА

Интересный кейс: у плода диагностировали СМА (спинальную мышечную атрофию) и решили лечить сиропом рисдиплам (Roche). Для лечения СМА сейчас есть три терапии: Золгенсма, одноразовый укол генной терапии, показан детям до 2 лет; Спинраза — периодические уколы в спинной мозг; Рисдиплам — пероральный сироп (модифицирует сплайсинг мРНК, включая неработающий экзом гена SMN2). Спинразу плоду не уколешь, а Золгенсма, оказывается, вызывала гибель эмбрионов овец при внутриутробном введении.

Будущая мама начала прием рисдиплама за 2 недели до родов, а с 8 дня прием продолжила ее дочь и продолжает до сих пор: на момент публикации девочке было 30 месяцев. Признаки СМА так и не появились, в 20 месяцев она получила инъекцию Золгенсмы.

Пока неизвестно, удастся ли обобщить этот опыт на других, нужно ли тут проводить клинические исследования, можно ли делать так off-label, но сама возможность применять достижения науки, чтобы избавить ребенка от наследственной болезни, впечатляет.

Синяя птичка всё ((

Компания bluebird — одна из первых компаний в области генной и клеточной терапии, с которой я столкнулся, мы начали рассматривать ее в 2013 году, когда она еще была частной. Разработки казались очень крутыми, но слишком рискованными, и мы не зашли. Вскоре она вышла на IPO и в 2018 году ее стоимость достигла $10 млрд. Вчера компания была куплена за $29M, в два раза дешевле рыночной цены.

При этом не скажешь, что у них ничего не получилось — нет, несмотря на все перипетии, три одобрения в США, успешные клинические исследования, но коммерциализация пока идет не очень.

Рынок перспектив не видит. Лично мне кажется, что компанию подвел недостаточно грамотный менеджмент, но кто я такой, чтобы судить. А птичку жалко.

Дополнение к посту про пренатальное лечение СМА

Выяснилось, что не всё так радужно. Признаков СМА у девочки не было, но у ребенка задержка развития, гипоплазия ножки мозга и моста и правый гемипарез. Также была детектирована гипоплазия зрительных нервов, и хотя при последней проверке у нее стал фиксироваться взгляд, но остался end-gaze нистагм.

Авторы говорят, что эти нарушения возникли до получения рисдиплама и не связаны с препаратом, но стопроцентной уверенности в этом нет, потому что для рисдиплама наблюдались тератогенные эффекты у животных.

Биотех: Европа vs. США

Хорошая картинка с европейскими биотехами стала для меня поводом порассуждать о разнице между европейским и американским биотехом, новостях противораковых вакцин BioNTech и нашем участии в этой истории.

Как мы видим на картинке, в Европе не очень много успешных биотех-компаний. При том, что много хороших научных центров, есть деньги и мозги, ряд проблем мешает догнать штаты:
— Европе не хватает американской динамичности. Нередко мы видим стартапы на одной стадии, но в Европе им нужно 18-24 месяца до IND, а в США — 12-15.
— не накопилось такой критической массы людей с опытом разработки вывода на рынок новых лекарств
— недостаточно гладко работает венчурная индустрия — мало специализированных фондов, как следствие — много криво профинансированных стартапов, которым трудно потом выйти на IPO
— нет достаточно ликвидных бирж. Единственный путь для стартапа — на NASDAQ. Поэтому лучше как можно раньше инкорпорироваться в США
— рынок США больше европейского, там проще попасть в страховые схемы по более высокой цене (зато новые лекарства в ЕС дешевле). Кроме того, в США более консолидированный рынок (хотя тоже разрозненный).

Тем не менее, хорошие стартапы в ЕС есть, и обратная сторона указанных проблем — у них более низкая оценка в среднем.

Что касается BioNTech — он выстрелил в пандемию ковида, а сейчас продолжает разработку противораковых вакцин. Недавно были объявлены первые положительные результаты по раку почки и поджелудочной. К первой разработке мы имеем непосредственное отношение: мы инвестировали в компанию Neon, которую BioNTech купил в 2020 году, и разработка по раку почки — прямое продолжение Neon, CSO которой Ричард Гейнор стал президентом BioNTech по R&D. Приятно, что мы тогда не ошиблись.

Пишите, чтобы инвестировать с нами!

Сколько фарм-компании тратят на R&D и сколько зарабатывают "чистыми"?

На графике приведен процент R&D расходов от выручки (по оси X) и процент чистой прибыли от выручки (по оси Y). Размер кружков — абсолютные затраты на R&D

Прогноз роста продаж наших портфельных компаний

Тут Jefferies выкладывал похожую картинку по нескольким публичным компаниям, у них там получился рост с $8B в 2024 до $69 в 2032. Мы подумали — чем мы хуже? И построили график до 2035. Получился впечатляющий рост — в 20 раз!

Картинка красивая, но нужно сделать множество оговорок: большинство компаний в нашем портфеле — еще без продуктов на рынке, на фазе 1-2 клинических исследований, любые цифры продаж по ним рискованные. Соответственно, мы выбираем компании не только по размеру потенциального рынка, но и по уровню риска не дойти до этого рынка. Сюда как раз и входят все параметры, которые мы анализируем: данные, конкуренция, план разработки, команда, производство, страхование, IP и так далее. Например, рынок таблетки от Альцгеймера был бы космическим, но к отбору компаний в этой области нужно подходить особенно осторожно.

В инвестировании главное — найти актив, который недооценен рынком сейчас, но будет оценен выше в будущем. Мы используем наш опыт анализа и оценки проектов как раз для создания такой информационной ассиметрии.

Ну а то, что в области генной и клеточной терапии всё не так плохо, как может показаться после новостей о bluebird и Pfizer, иллюстрируют цифры продаж препарата Elevydis от миодистрофии Дюшенна компании Sarepta. В 4 кв. 2024 он был продан выше ожиданий на $384M, а прогноз на 2025 — более $2B. Так что ценник в $3.2M, сложность производства и маленький рынок — вовсе не стопроцентные барьеры.

Пишите, чтобы инвестировать с нами!

Самые громкие провалы 2024

Каждый такой провал — не только очень много списанных средств, но и несбывшиеся надежды пациентов и врачей. Вместе с тем — это бесценный урок и множеств информации для будущих разработок. Поэтому провалы очень важно анализировать, может быть, даже важнее, чем успехи.

Вакцина от кори

Поводом для написания этого поста стала смерть ребенка от кори в Техасе — от предотвратимой болезни, против которой с 1960-х годов есть вакцина. Инфографика от New York Times сравнивает последствия от кори и от вакцинации. В этой смерти напрямую виноват нынешний министр здравоохранения США Роберт Кеннеди, который долгое время возглавлял и финансировал организацию, уговаривавшую людей не прививать своих детей. То, что Трамп начал свой срок с разгрома научных учреждений, таких как NIH, CDC, FDA, а также USAID жутко огорчает и беспокоит.

В связи с этим к месту попалась любопытная статья, в которой делается попытка посчитать, каков экономический эффект от вакцинации от гриппа здорового работоспособного населения. В зависимости от сценария получились цифры от минус $21 до плюс $174 на одного вакцинированного, в среднем плюс $13.66. То есть вакцинация от гриппа, скорее всего, экономически выгодна.

Провал в идиопатическом легочном фиброзе

Компания Pliant, один из лидеров разработки в области IPF, остановила основное исследование. Печальная новость для больных этой смертельной болезнью, при которой ткань легких постепенно замещается рубцами и прогноз составляет 2-5 лет после диагноза.

Мы познакомились с Pliant в 2018, когда они были частной доклинической компанией. Несмотря на то, что это была компания ведущего фонда Third Rock Ventures, мы не инвестировали — не очень понравились доклинические данные и то, как команда отвечала на вопросы.

Продукт компании представляет собой ингибитор интегринов — поверхностных белков, которые отвечают за клеточную адгезию и взаимодействие с межклеточным матриксом. Предполагалось, что их ингибирование будет снижать фиброз, однако продукт оказался недостаточно безопасным.

Тут есть несколько важных уроков:
👉 инвестировать можно только после тщательно изучения доклинических и клинических данных, чем мы и занимаемся;
👉 общение с компаний — очень важный этап дью диллидженса, мы стараемся общаться со всеми портфельными компаниями;
👉 инвестировать в компанию, у которой один актив на поздней стадии — крайне рискованно, PLRX потеряли 60% стоимости за день и 90% — за год;
👉 никаких признаков провала заранее не было: акции стояли на месте несколько дней. Пытаться предсказать результат бинарного события заранее — гиблая затея.

Мы за то, чтобы инвестировать в сильные недооцененные компании с хорошей командой и держать их долго (1-2 года), пока рынок не оценит их по достоинству.

Пишите, чтобы инвестировать вместе!

Фемтех и медицина: анонс

Я приглашен участвовать в качестве спикера фемтех-конференции 12 марта, расскажу про современные лекарства в области женского здоровья. Присоединяйтесь!

Нажмите сюда для регистрации

AI и критическое мышление

Опубликована любопытная статья исследователей из Microsoft, посвященная влиянию AI на критическое мышление пользователей. Ученые опросили 319 человек и учли 936 примеров использования AI в научно-технических, офисных и творческих задачах. Некоторые выводы:

👉 Опрос показал, что использование AI приводит к меньшему использованию критического мышления. Причем чем больше доверие к AI, тем меньше люди используют критическое мышление.

👉 Излишнее доверие к AI в решении задач с невысокой степенью риска (правка грамматики, генерация картинки для развлекательной статьи) может приводить к снижению когнитивных способностей и критического мышления. В итоге, в задачах с высокими ставками (составление юридических документов, принятие важных решений) у человека может не хватить критического мышления. Кроме того, его может не хватить даже для того, чтобы отличить задачу с низким риском от задачи с высоким риском.

👉 Чем дальше задача, которую доверяют AI, от компетенций оператора, тем меньше у него возможности применить критическое мышление к результату. Однако именно для таких задач есть соблазн применять AI и полагаться на точность его результатов.

👉 Применение AI приводит к снижению разнообразия решений задач, что отражает недостаточно критическое отношение к результатам, которые выдает AI.

👉 AI, безусловно хорош в сборе, суммировании и структурировании больших объемов информации. Однако доверять ему пока нельзя, поэтому фокус оператора сместился с поиска и структурирования информации к верификации, от выполнения задач — к управлению, от решения проблем — к интегрированию ответов от AI. Всё это требует другого набора скиллов. Это напомнило мне момент, когда я из научного эксперта превратился в руководителя научных экспертов, стал раздавать и проверять задачи, и меньше работать над экспертными заключениями с нуля.

👉 Исследователи делают вывод, что в инструменты AI нужно внедрять больше элементов, стимулирующих критическое мышление, а также тренировать людей, чтобы они осознавали ограничения AI и не снижали свою настороженность.

Почему мы любим инвестировать в генные и клеточные терапии?

Не только потому, что это крутейшие лекарства на переднем крае науки, которые способны лечить ранее неизлечимые заболевания. Еще и потому, что статистика показывает: вероятность их успеха в клинических исследованиях выше, чем в среднем по индустрии. В 2021 выходил отчет BIO на эту тему, который показал, что вероятность успеха CAR-T в 3 раза выше, чем для малых молекул (а антител — в два раза выше). Также вероятность успеха в редких заболеваниях гораздо выше, чем в среднем.

А недавно появилась статья, которая анализирует ещё больший объем новых данных (с 1988 по 2023 год), и подтверждает, что вероятность клинического успеха для CAR-T/TCR выше, чем в среднем, особенно для исследований поздних фаз.

Напоминаю, что завтра состоится конференция Femtech Force Jam, где я выступлю на тему лекарств для женского здоровья. Регистрация заканчивается завтра утром, не пропустите! Я выступаю в 19:00 по Москве.

Успех нашей бывшей портфельной компании

Приятно оказаться правым — хоть и через 12 лет. Protagonist была одной из первых наших инвестиций в 2012 году. Тогда она стоила около $30M. После позавчерашних новостей — почти $3.7 млрд. Рост в 120 раз за 12 лет, то есть IRR 44.7%.

Компания была основана в 2009 году в Калифорнии и занимается разработкой стабильных кольцевых пептидов. Фишкой было то, что за счет стабильности их можно принимать перорально и заменить таким образом инъекционные препараты.

В 2012, в момент нашей инвестиции в раунд В, у нее еще даже не было доклинического кандидата (но уже были данные лида на мышах — это наше обязательное требование). $PTGX стала публичной в 2016 и ее путь был непростым, как видно из графика цены акций. Ее первый актив (аналог антитела ведолизумаба) провалился, но благодаря умелому менеджменту и поддержке Takeda и J&J компания смогла двинуть в клинику следующие продукты — миметик гепцидина для лечения редкого заболевания полицитемии и пероральный антагонист IL-23 (против этого интерлейкина на рынке есть несколько антител) — а это уже огромный рынок псориаза и других аутоиммунных заболеваний.

Вот тут компанию и ожидал (совсем не гарантированный) успех. $JNJ и $PTGX объявили об успехе в фазе 2b по псориазу не только по сравнению с плацебо, но и с препаратом Sotyktu (BMS)! Одновременно было объявлено об успехе фазы 2 в язвенном колите.

За день акции компании подскочили на 50% и продолжают расти.

Пишите, чтобы инвестировать с нами в такие истории!

Секретóм — музыка регенерации

Давненько у нас тут не было лонгридов, тем более с такими поэтическими метафорами.

Встречайте статью про молекулярный язык общения наших клеток. Сотни сигнальных молекул и частиц снуют между «работниками», отстраивающими ткань после повреждения. Отдельные команды сливаются в сигнальную симфонию, направляющую деятельность клеток. Сможем ли мы сочинять молекулярную музыку, чтобы управлять регенерацией? На этот вопрос мы и попытаемся здесь ответить. Продолжая историю регенеративной медицины, мы рассказываем о терапии секретóмом — области, которая занимается изучением и разработкой «коктейлей» из сигнальных факторов, которые могли бы заставить наши собственные клетки взяться за восстановление поврежденных органов.

Читайте на сайте.

Автор: Егор Шепелёв

На что способна биомедицина

В 2018 году я написал статью про новые лекарства для лечения муковисцидоза, и с тех пор она устарела: надежды оправдались сполна.

Проследим за развитием лечения муковисцидоза во времени:
- в 1930-х большинство пациентов умирали во младенчестве
- в 1950-х ожидаемая продолжительности жизни увеличилась до 5 лет
- в 1970-х — до 10 лет
- в начале 2000-х — до 35
- в 2019 году был одобрен препарат Трикафта. Недавнее моделирование показало, что ожидаемая продолжительность жизни при его приеме — 82,5 года, то есть не отличается от нормальной.

В Х-комментах под этой историей отмечаются пациенты с муковисцидозом, которые бегают марафоны, и те, кто родился в 1980-х и не думал дожить до нынешнего дня.

Это стало возможным благодаря усилиям как академических ученых, которые заложили фундаментальную основу для разработки лекарств, некоммерческих организаций, которые спонсировали ранние исследования, так и фармацевтической индустрии и бизнеса — в первую очередь компании Vertex, которая многие годы разрабатывала эти продукты и продолжает сейчас. Из небольшого стартапа Vertex выросла в крупного игрока с капитализацией $120B.

Скрининг до зачатия может снизить вероятность рождения детей с муковисцидозом, но полностью ее не устраняет, так что лекарства все равно нужны.

Пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Началась конференция Advanced Therapies, крупнейшее событие в области генной и клеточной терапии в Европе.

Буду делиться самыми интересными инсайтами.

Завтра выступаю на тему "Как стартапу заинтересовать инвестора", так что пожелайте мне удачи!